Новости онкологии

23.01.2019

Интервью с патологом.
В фокусе – рак молочной железы

Раскин Григорий Александрович Раскин Григорий Александрович
Руководитель лаборатории иммуногистохимии
ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий
имени академика А.М. Гранова» Минздрава России,
руководитель патоморфологической службы МИБС, член правления RUSSCO,
профессор кафедры онкологии СПбГУ, доктор медицинских наук,
Санкт-Петербург


– Насколько важно дифференцировать специальные типы рака молочной железы от неспециального (протокового)?

– Рак молочной железы (РМЖ) – это гетерогенная группа заболеваний, и помимо неспециального типа (протокового, самого частого) имеется достаточно большое количество специальных типов. Самый частый из них – это дольковый рак, но кроме него это и муцинозный, и аденокистозный, и подобный фиброматозу, и многие другие. Каждый из специальных типов РМЖ – это относительно редкая нозология, частота заболеваемости варьирует от 0,1% до 5% всего РМЖ, но все вместе они составляют 20-25% РМЖ, а это уже достаточно внушительная цифра. В последнее время все больше обращают внимание на основные иммуногистохимические (ИГХ) параметры: рецепторы к эстрогенам, прогестерону, Ki-67, HER2/neu, и все меньше на гистологический вариант опухоли. Причем как патологи не выявляют специальные типы, так и клиницисты зачастую игнорируют их в случае их обнаружения. А это приводит к неприятным последствиям: так, например, аденокистозный рак или подобный фиброматозу по иммунофенотипу с «тройным негативом» являются опухолями низкой степени злокачественности и в большинстве случаев не требуют никакого лечения, кроме хирургического. Дольковый рак, с одной стороны, характеризуется сохранной экспрессией рецепторов к гормонам, низким индексом Ki-67, отсутствием HER2, но с другой стороны склонен к диссеминации, поздним рецидивам. И если сравнить специфическую выживаемость у долькового рака и неспециального типа, то в первые 10 лет она будет выше у долькового рака, а в последующие годы – у неспециального типа. Ряд исследований показал, что дольковый рак малочувствителен к АПХТ и НАПХТ, зато хорошо отзывается на антигормональную терапию и анти-CDK4 препараты. Дольковый рак легко идентифицировать при помощи ИГХ-исследования Е-кадхерина. Кроме того, диагноз дольковый РМЖ периодически ставится на метастазах в висцеральных органах. Надо понимать, что клетки долькового рака напоминают перстневидные и зачастую принимаются за перстневидноклеточный рак желудка или толстой кишки при биопсии данных органов. Мы у женщин при перстневидноклеточном раке добавляем в диагностическую панель антитела к эстрогеновым рецепторам или Gata 3, чтобы не пропустить метастаз долькового РМЖ.

– Какие дополнительные иммуногистохимические маркеры, кроме общепринятой «четверки», перспективны при РМЖ?

– Во-первых, это диагностические маркеры, которые помогают правильно поставить диагноз. Как уже было сказано, это Е-кадхерин, экспрессия которого исчезает при дольковом раке и сохраняется при неспециальном типе. Андрогеновые рецепторы, которые имеют важное значение для диагностики апокриновой дифференцировки. Кроме того, определение андрогеновых рецепторов имеет и перспективное предиктивное значение в опухолях с «тройным негативом»: в настоящее время ведется большое количество исследований препаратов, направленных на андрогеновые рецепторы при РМЖ. Также, на мой взгляд, андрогеновые рецепторы целесообразно определять в тех случаях, когда гистологическая картина РМЖ похожа на «тройной негатив» (то есть опухоли высокой степени злокачественности), но при этом мы выявляем слабую реакцию на эстрогеновые рецепторы. В настоящее время мы вынуждены отмечать позитивную реакцию, даже если 1% клеток имеет низкую экспрессию рецепторов к гормонам. В таких случаях я часто добавляю комментарий, что данная экспрессия имеет сомнительное клиническое значение, негативная реакция на андрогеновые рецепторы может быть дополнительным доводом в такой ситуации. Выявление миоэпителия необходимо для дифференциальной диагностики инвазивного рака инеинвазивных поражений (рак in situ, склерозирующий аденоз и т.д.). В своей лаборатории мы используем СК14 и р63. Гистологическая картина может быть крайне обманчива. Мы периодически получаем материал на исследование, в котором просят выполнить FISHHER2, то есть уже поставлен диагноз инвазивного рака и определен статус HER2 как сомнительный (2+), а оказывается, что это рак in situ, а иногда и вовсе доброкачественное поражение по типу склерозирующего аденоза. И наоборот, иногда морфологическая картина маскируется под рак in situ, а оказывается инвазивным раком.

– Как часто при раке in situ просят определять все маркеры, включая прогестероновые рецепторы, HER2, Ki-67?

– Это интересная проблема. По рекомендациям ВОЗ 2012 года (последнее издание по РМЖ) имеет значение определение только рецепторов к эстрогену и только при протоковом раке in situ. Остальные маркеры определять нецелесообразно. Это не говорит о том, что мы не можем их определить, тот же рак in situ чаще экспрессирует HER2, чем инвазивный, только это не несет никакой клинической информации. Однако постоянно к нам приходят пациенты с просьбой определить у них и все остальные маркеры. Иногда приходится выполнять исследование с пометкой, что оно не имеет клинического значения. Дольковый рак in situ – это отдельная история. Если протоковый рак in situ – это все-таки показание к операции, то при дольковом in situ можно ограничиться наблюдением. Правда это относится только к классическому его варианту, в случае плеоморфного варианта долькового рака in situ в основном прибегают к более агрессивной тактике.

– А что относительно маркеров для иммунотерапии, таких как MMR/MSI и PD-L1 при РМЖ?

– Дефицит системы репарации неспаренных нуклеотидов ДНК (MMR) – это редкое событие при раке молочной железы, по данным различных источников составляет 1-2% всего РМЖ. Насколько целесообразно протестировать 100-200 пациентов для того, чтобы найти 1-2 пациентов, чувствительных к анти-PD1 терапии, достаточно сложный вопрос. К нам периодически обращаются с такой просьбой, особенно в случае агрессивного РМЖ, резистентного к стандартным схемам лечения, пока ни одного случая не выявили. Но если с дефицитом MMR более или менее понятно, простой ИГХ-анализ 4 маркеров (MSH2, MSH6, PMS2, MLH1), выпадение экспрессии двух из них является показанием к анти-PD1 терапии в США, а скоро и в России, то с PD-L1 – более сложная ситуация. Мое личное мнение, что PD-L1 имеет хорошее предиктивное значение в случае его экспрессии более 50% опухолевых клеток. Буквально в момент записи данного интервью мы выявили в рецидиве метапластического РМЖ, который лечили всеми возможными способами, экспрессию PD-L1 в 70% опухолевых клеток. Я надеюсь, что выявленный показатель поможет пациентке.

– Есть какие-то особенности морфологического исследования молочной железы в России?

– Это вопрос, чтобы спуститься с небес на землю. В настоящее время практически каждая вторая патологоанатомическая лаборатория в России оснащена иммуноавтостейнерами последнего поколения. И это здорово, это стандартизация исследования, так как в таком иммуноавтостейнере все происходит через штрих-коды, система закрытая, что минимизирует человеческий фактор. Но один момент: многие обладатели таких чудо-машин не имеют нормальных микротомов, или лаборантов, или пренебрегают режимом фиксации-проводки, или все вместе взятое. В итоге, когда к нам присылают на пересмотр препараты, в том числе выполненные на суперсовременном иммуноавтостейнере, то оценить их иногда практически невозможно. Значительно же проще купить автомат и начать делать современные исследования, чем налаживать работу всей морфологической службы у себя в учреждении. Мне вспоминаются истории с телемедициной в отношении патологической анатомии, когда ряд учреждений решил закупить сканеры гистологических препаратов для их дистанционной консультации. Идея в принципе неплоха, только для этого надо иметь препараты, которые поместятся в сканер, да еще и достаточного качества, чтобы их можно было оценить. А самый дешевый сканер стоит как 3-4 хороших микротома. Поэтому, когда мы говорим о высоких материях: маркеры для иммунотерапии, онлайн консультации гистологических препаратов и так далее, то меня иногда разбирает смех. И это мы обсуждаем РМЖ, где более или менее все привыкли, что будет выполнено ИГХ-исследование и поэтому относительно внимательно относятся к биопсийному или операционному материалу, а если мы начнем обсуждать толстую кишку или желудок, где раньше никогда не проводилось ИГХ-исследование, то там открываются совсем другие реалии.