14.01.2019
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) характеризуется ранним метастазированием. Больные с операбельным НМРЛ после радикальных оперативных вмешательств часто демонстрируют прогрессирование заболевания, что свидетельствует о необходимости проведения системной адъювантной терапии. Современная адъювантная химиотерапия платиновыми дуплетами обладает скромной эффективностью, увеличивая 5-летнюю общую выживаемость лишь на 5%. Это не вызывает удивления, зная более чем скромные результаты химиотерапии при лечении НМРЛ на стадии метастатического процесса.
Прошло почти 15 лет после того, как была отмечена высокая результативность ингибиторов тирозинкиназы у больных метастатическим НМРЛ с наличием активирующей мутации гена EGFR. Три поколения препаратов этой группы стали стандартной первой линией системной терапии, увеличив продолжительность жизни с 8-10 месяцев до 24-36 месяцев. Удивительно, но за все эти годы не было получено убедительных свидетельств о пользе назначения ингибиторов тирозинкиназы в качестве адъювантной терапии у больных НМРЛ с наличием активирующей мутацией гена. В последнем номере JCO опубликованы результаты исследования II фазы SELECT, изучавшего назначение ингибитора первого поколения эрлотиниба у больных операбельным НМРЛ в качестве адъювантной терапии [1].
В исследование включались больные IA-IIIA стадиями НМРЛ после выполнения радикальной операции при наличии в опухоли активирующей мутации гена EGFR. Всем больным назначали эрлотиниб в начальной дозе 150 мг ежедневно в течение 22 месяцев (24 курса по 28 дней). Разрешалось включение больных в течение 6 месяцев после выполнения операции в случае проведения адъювантной химиотерапии или в течение 9 месяцев после проведения адъювантной химиолучевой терапии. Обследование больных проводили каждые 3 месяца в процессе приема препарата и каждые 6 месяцев после его отмены. Основным критерием эффективности была 2-летняя безрецидивная выживаемость. Согласно статистической гипотезе, при включении 100 больных исследование имеет 90% шанс зафиксировать 10% улучшение 2-летней безрецидивной выживаемости (с 76% в группе исторического контроля до 86% в исследуемой группе).
В исследование было включено 100 пациентов, в основном женщин (77%), никогда не куривших (59%), с наличием делеции в 19 экзоне (62%) или замены в 21 экзоне (35%). Среди включенных больных I стадия заболевания отмечена у 45, II – у 27 и IIIA – у 28 пациентов. Запланированное лечение закончили 69% больных. У 40 больных потребовалось снижение ежедневной дозы до 100 мг и еще 16 потребовалось повторная редукция до 50 мг. Больные испытывали типичную для эрлотиниба токсичность: кожная сыпь, диарея, слабость, стоматит, воспалительные изменения ногтей. Не отмечено токсичности 4-5 степени, только у одного больного отмечено развитие легочного фиброза.
При медиане наблюдения 5,2 года рецидив заболевания зарегистрирован у 40 больных, 17 из них умерли по причине прогрессирования. Показатель 2-летней безрецидивной выживаемости составил 88%, что значительно лучше таковой в группе исторического контроля (р=0,0047). Этот показатель варьировал в зависимости от стадии болезни и составил для больных I стадии – 96%, II стадии – 78% и IIIA стадии – 91%. Показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости составили 56% и 86% соответственно.
Только 4 рецидива заболевания отмечены на фоне приема эрлотиниба, у 36 больных прогрессирование отмечено в средние сроки 25 месяцев после отмены препарата. У 8 больных отмечено появление метастазов в головной мозг как единственное проявление прогрессирования. У 24 (60%) из 40 больных с прогрессированием была выполнена ребиопсия, у 20 из них удалось определить мутационный статус гена EGFR. У всех 20 больных сохранялась инициальная активирующая мутация и только у одного больного отмечено появление мутации T790M, которая свидетельствует о резистентности к ингибиторам тирозинкиназы первого-второго поколений. Из 40 больных с прогрессированием 26 вновь получали лечение эрлотинибом. Медиана продолжительности повторного приема эрлотиниба составила 13 мес., что свидетельствует о клинической пользе препарата у больных с прогрессированием.
Проведенное исследование показало, что большинство больных способны выполнить адъювантную программу приема эрлотиниба в течение 2 лет. Полученная 2-летняя безрецидивная выживаемость 88% достоверно превосходит данный показатель у больных с хирургическим лечением только. Низкая частота прогрессирования на фоне приема эрлотиниба говорит о том, что эрлотиниб задерживает развитие рецидива заболевания и продолжительность приема препарата играет важную роль. Двухлетний прием эрлотиниба в большинстве случаев не приводил к развитию резистентности за счет появления мутации T790М, что позволяет с успехом использовать ингибиторы первого-второго поколения в случае прогрессирования. Но это не должно отменять попытку выполнения ребиопсии для определения мутационного статуса и механизма развития прогрессирования. Остается неясным, все ли ингибиторы тирозинкиназы первого-второго поколений могут быть в равной степени эффективны при проведении адъювантной терапии НМРЛ. В недавно опубликованном исследовании III фазы ADJUVANT в качестве адъювантной терапии назначали гефитиниб в течение 2 лет в сравнении с цисплатиновой химиотерапией [2]. Назначение гефитиниба достоверно уменьшило риск прогрессирования на 40% (HR=0,60; p=0,005), однако разница в 3-летней безрецидивной выживаемости оставила всего 7% (34% в группе гефитиниба и 26% в группе химиотерапии). Высокая частота рецидивов в той и другой группе скорее свидетельствует о способности гефитиниба замедлять развитие рецидива, чем о его способности достигать излечения. Проводимые в настоящее время рандомизированные исследования ALCHEMIST, в котором эрлотиниб в течение 2 лет после операции будет сравнен с группой наблюдения для оценки общей выживаемости, и ADAURA, в котором в качестве адъювантной системной терапии будет назначен препарат третьего поколения осимертиниб в течение 3 лет в сравнении с плацебо, уточнят значение ингибиторов тирозинкиназы для проведения адъювантной системной терапии больных НМРЛ с наличием активирующих мутаций гена EGFR.
А пока результаты исследования SELECT свидетельствуют, что назначение эрлотиниба в течение 2 лет после выполнения оперативного вмешательства у больных с наличием активирующей мутации гена EGFR позволяет достигнуть высокой безрецидивной и общей выживаемости без серьезной токсичности от проводимой терапии.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, мутация гена EGFR, адъювантная терапия, эрлотиниб.
Литература:
