Новости онкологии

14.01.2019

Эрлотиниб в качестве адъювантной терапии у больных немелкоклеточным раком легкого с наличием активирующей мутации гена EGFR

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) характеризуется ранним метастазированием. Больные с операбельным НМРЛ после радикальных оперативных вмешательств часто демонстрируют прогрессирование заболевания, что свидетельствует о необходимости проведения системной адъювантной терапии. Современная адъювантная химиотерапия платиновыми дуплетами обладает скромной эффективностью, увеличивая 5-летнюю общую выживаемость лишь на 5%. Это не вызывает удивления, зная более чем скромные результаты химиотерапии при лечении НМРЛ на стадии метастатического процесса.

Прошло почти 15 лет после того, как была отмечена высокая результативность ингибиторов тирозинкиназы у больных метастатическим НМРЛ с наличием активирующей мутации гена EGFR. Три поколения препаратов этой группы стали стандартной первой линией системной терапии, увеличив продолжительность жизни с 8-10 месяцев до 24-36 месяцев. Удивительно, но за все эти годы не было получено убедительных свидетельств о пользе назначения ингибиторов тирозинкиназы в качестве адъювантной терапии у больных НМРЛ с наличием активирующей мутацией гена. В последнем номере JCO опубликованы результаты исследования II фазы SELECT, изучавшего назначение ингибитора первого поколения эрлотиниба у больных операбельным НМРЛ в качестве адъювантной терапии [1].

В исследование включались больные IA-IIIA стадиями НМРЛ после выполнения радикальной операции при наличии в опухоли активирующей мутации гена EGFR. Всем больным назначали эрлотиниб в начальной дозе 150 мг ежедневно в течение 22 месяцев (24 курса по 28 дней). Разрешалось включение больных в течение 6 месяцев после выполнения операции в случае проведения адъювантной химиотерапии или в течение 9 месяцев после проведения адъювантной химиолучевой терапии. Обследование больных проводили каждые 3 месяца в процессе приема препарата и каждые 6 месяцев после его отмены. Основным критерием эффективности была 2-летняя безрецидивная выживаемость. Согласно статистической гипотезе, при включении 100 больных исследование имеет 90% шанс зафиксировать 10% улучшение 2-летней безрецидивной выживаемости (с 76% в группе исторического контроля до 86% в исследуемой группе).

В исследование было включено 100 пациентов, в основном женщин (77%), никогда не куривших (59%), с наличием делеции в 19 экзоне (62%) или замены в 21 экзоне (35%). Среди включенных больных I стадия заболевания отмечена у 45, II – у 27 и IIIA – у 28 пациентов. Запланированное лечение закончили 69% больных. У 40 больных потребовалось снижение ежедневной дозы до 100 мг и еще 16 потребовалось повторная редукция до 50 мг. Больные испытывали типичную для эрлотиниба токсичность: кожная сыпь, диарея, слабость, стоматит, воспалительные изменения ногтей. Не отмечено токсичности 4-5 степени, только у одного больного отмечено развитие легочного фиброза.

При медиане наблюдения 5,2 года рецидив заболевания зарегистрирован у 40 больных, 17 из них умерли по причине прогрессирования. Показатель 2-летней безрецидивной выживаемости составил 88%, что значительно лучше таковой в группе исторического контроля (р=0,0047). Этот показатель варьировал в зависимости от стадии болезни и составил для больных I стадии – 96%, II стадии – 78% и IIIA стадии – 91%. Показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости составили 56% и 86% соответственно.

Только 4 рецидива заболевания отмечены на фоне приема эрлотиниба, у 36 больных прогрессирование отмечено в средние сроки 25 месяцев после отмены препарата. У 8 больных отмечено появление метастазов в головной мозг как единственное проявление прогрессирования. У 24 (60%) из 40 больных с прогрессированием была выполнена ребиопсия, у 20 из них удалось определить мутационный статус гена EGFR. У всех 20 больных сохранялась инициальная активирующая мутация и только у одного больного отмечено появление мутации T790M, которая свидетельствует о резистентности к ингибиторам тирозинкиназы первого-второго поколений. Из 40 больных с прогрессированием 26 вновь получали лечение эрлотинибом. Медиана продолжительности повторного приема эрлотиниба составила 13 мес., что свидетельствует о клинической пользе препарата у больных с прогрессированием.

Проведенное исследование показало, что большинство больных способны выполнить адъювантную программу приема эрлотиниба в течение 2 лет. Полученная 2-летняя безрецидивная выживаемость 88% достоверно превосходит данный показатель у больных с хирургическим лечением только. Низкая частота прогрессирования на фоне приема эрлотиниба говорит о том, что эрлотиниб задерживает развитие рецидива заболевания и продолжительность приема препарата играет важную роль. Двухлетний прием эрлотиниба в большинстве случаев не приводил к развитию резистентности за счет появления мутации T790М, что позволяет с успехом использовать ингибиторы первого-второго поколения в случае прогрессирования. Но это не должно отменять попытку выполнения ребиопсии для определения мутационного статуса и механизма развития прогрессирования. Остается неясным, все ли ингибиторы тирозинкиназы первого-второго поколений могут быть в равной степени эффективны при проведении адъювантной терапии НМРЛ. В недавно опубликованном исследовании III фазы ADJUVANT в качестве адъювантной терапии назначали гефитиниб в течение 2 лет в сравнении с цисплатиновой химиотерапией [2]. Назначение гефитиниба достоверно уменьшило риск прогрессирования на 40% (HR=0,60; p=0,005), однако разница в 3-летней безрецидивной выживаемости оставила всего 7% (34% в группе гефитиниба и 26% в группе химиотерапии). Высокая частота рецидивов в той и другой группе скорее свидетельствует о способности гефитиниба замедлять развитие рецидива, чем о его способности достигать излечения. Проводимые в настоящее время рандомизированные исследования ALCHEMIST, в котором эрлотиниб в течение 2 лет после операции будет сравнен с группой наблюдения для оценки общей выживаемости, и ADAURA, в котором в качестве адъювантной системной терапии будет назначен препарат третьего поколения осимертиниб в течение 3 лет в сравнении с плацебо, уточнят значение ингибиторов тирозинкиназы для проведения адъювантной системной терапии больных НМРЛ с наличием активирующих мутаций гена EGFR.

А пока результаты исследования SELECT свидетельствуют, что назначение эрлотиниба в течение 2 лет после выполнения оперативного вмешательства у больных с наличием активирующей мутации гена EGFR позволяет достигнуть высокой безрецидивной и общей выживаемости без серьезной токсичности от проводимой терапии.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, мутация гена EGFR, адъювантная терапия, эрлотиниб.

Литература:

  1. Pennell NA, Neal JW, Chaft JE, et al. SELECT: A Phase II Trial of Adjuvant Erlotinib in Patients With Resected Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology 2019; 37: 97-104.
  2. Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): A randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2018; 19: 139-148.