Новости онкологии

12.11.2018

Возросшие возможности длительного контроля метастазов в головной мозг при использовании современных препаратов

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Метастазы в головной мозг часто диагностируются у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и меланомой и являются частой причиной быстрого прогрессирования и смерти. Анализ двух проведенных исследований демонстрирует возросшие терапевтические возможности современной лекарственной терапии у этой трудной и прогностически неблагоприятной группы пациентов.

В рандомизированном исследовании FLAURA проводилось сравнение эффективности и токсичности первой линии системной терапии ингибитором тирозинкиназы третьего поколения осимертинибом в дозе 80 мг внутрь ежедневно и ингибиторами первого поколения гефитинибом в дозе 250 мг или эрлотинибом в дозе 150 мг у больных НМРЛ с наличием активирующих мутаций гена EGFR. Осимертиниб в отличие от ингибиторов первого поколения способен блокировать активность в случае наличия как активирующих мутаций (делеция в 19 экзоне и замена в 21 экзоне L858R), так и мутации Т790M, которая определяет резистентность к гефитинибу и эрлотинибу. В исследование FLAURA разрешалось включение больных c бессимптомными или клинически стабильными метастазами в головной мозг после проведенной лучевой терапии, не требующих назначения кортикостероидов [1]. Из 556 больных, включенных в исследование, у 128 (23%) больных обнаружены метастазы в головной мозг (в группе осимертиниба – у 61 больного, в группе гефитиниба/эрлотиниба – у 67 больных), из них измеряемые очаги диагностированы у 41 больного (22 и 19 соответственно). Ранее лучевая терапия была проведена 15 и 16 больным соответственно.

При медиане наблюдения 15 мес. у больных с наличием метастазов в головной мозг медиана времени до прогрессирования не была достигнута в группе осимертиниба и составила 13,9 мес. в группе гефитиниба/эрлотиниба. Это соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 52% (HR=0,48; p=0,014). Прогрессия метастазов в головной мозг зарегистрирована у 20% больных в группе осимертиниба и у 39% больных в группе гефитиниба/эрлотиниба. У больных с измеряемыми проявлениями болезни в ЦНС частота объективного эффекта составила 66% в группе осимертиниба и 43% в группе гефитиниба/эрлотиниба, при этом полный эффект отмечен у 23% больных в группе осимертиниба и ни у одного больного в группе ингибиторов первого поколения. Регрессия метастазов в головной мозг сочеталась с регрессией очагов вне ЦНС у 73% больных при приеме осимертиниба и у 58% при назначении гефитиниба и эрлотиниба. В общей популяции больных, включенных в исследование, прогрессия в головной мозг в процессе лечения и последующего наблюдения отмечена у 17 (6%) больных из 279 получавших осимертиниб и у 42 (15%) из 277 больных в группе ингибиторов первого поколения. Не отмечено существенных различий в частоте и выраженности побочных эффектов в сравниваемых группах.

Результаты проведенного анализа убедительно доказывают способность осимертиниба эффективно контролировать метастазы в головной мозг у больных НМРЛ с активирующими мутациями. Это данные подтверждают ранее полученные свидетельства о высокой эффективности осимертиниба по контролю метастазов в головной мозг у больных с прогрессированием на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы первого/второго поколений за счет лучшей пенетрации через гематоэнцефалический барьер. Эта способность осимертиниба позволяет не только с большей эффективностью контролировать имеющиеся метастазы, но и профилактировать их появление у больных НМРЛ. Полученные данные свидетельствует о целесообразности назначения осимертиниба в первой линии системной терапии НМРЛ с наличием активирующих мутаций в гене EGFR, особенно при наличии метастатического поражения головного мозга.

Меланома обладает высокой способностью метастазирования в головной мозг. Все существующие сегодня методы лечения, включая стереотаксическую и дистанционную лучевую терапию и химиотерапию, обладают минимальной клинической активностью при метастатической меланоме. Ни один из этих методов лечения не способен профилактировать появление клинически значимых церебральных метастазов. Низкая эффективность лучевой терапии объясняется радиорезистентностью клеток опухоли, малая эффективность химиотерапии – низкой чувствительностью опухоли к современных противоопухолевым средствам и их низкой концентрацией в ЦНС вследствие гематоэнцефалического барьера. Только недавно появившиеся BRAF-MEK ингибиторы продемонстрировали свою способность контролировать метастазы меланомы с наличием BRAF мутации.

Поэтому огромный интерес вызывает использование иммуноонкологических подходов для активации собственного иммунитета. Иммунокомпетентные клетки способны легко преодолевать гематоэнцефалический барьер и имеют шанс реализации противоопухолевого иммунного ответа в случае его активации. В ранних клинических исследованиях было показано, что моноклональное антитело к рецептору CTLA4 ипилимумаб и моноклональное антитело к рецептору PD-1 ниволумаб вызывают клиническую регрессию метастазов в головной мозг у больных меланомой. В исследовании II фазы была изучена комбинация ниволумаба в дозе 1 мг/кг и ипилимумаба в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели 4 введения с последующим введением ниволумаба в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности [2]. В исследование включались больные диссеминированной меланомой с наличием измеряемых, но клинически незначимых (нет необходимости в назначении глюкокортикоидов) метастазов в головном мозге. Измеряемые очаги не должны были подвергаться ранее проведенной лучевой терапии. Критерием исключения был прием глюкокортикоидов для купирования общемозговой симптоматики метастазов в ЦНС.

В рамках исследования лечение, медиана продолжительности которого составила 3,4 мес., получал 101 больной. Медиана проведенных введений на этапе индукции составила 3 (только 35% больных получили запланированные 4 введения), поддерживающую терапию ниволумабом получали 59% больных, медиана проведенных введений препарата составила 15. При медиане наблюдения 14 мес. эффект терапии оценен у 94 больных. Радиологическая прогрессия наблюдалась у 33 (35%) пациентов: у 17 – только за счет метастазов в головной мозг, у 4 – за счет экстракраниальных метастазов и у 12 – одновременное прогрессирование интра- и экстракраниальных метастазов. Полный и частичный эффект со стороны метастазов в головной мозг отмечен у 24 (26%) и 28 (30%) больных соответственно. Еще у 2 больных отмечена стабилизация процесса, которая продолжается более 6 мес. Таким образом, клиническая польза от назначения ниволумаба и ипилимумаба отмечена у 57% больных. Похожая частота объективного эффекта (50%) и клинической пользы (56%) отмечена и со стороны экстракраниальных проявлений болезни. Больший эффект от терапии был отмечен у больных с нормальным уровнем ЛДГ (67% vs 51%) и экспрессией PD-L1 более 5% (76% против 48%). Среди 52 больных с объективным эффектом со стороны метастазов в головной мозг у 47 нет признаков прогрессирования на момент анализа. Показатели 6- и 12-месячной выживаемости без прогрессирования составили 64% и 59,5% соответственно. Ожидаемая одногодичная общая выживаемость составит 81,5%.

Частота побочных эффектов 3-4 степени наблюдалась у 55% пациентов. Наиболее частыми проявлениями токсичности были повышение активности печеночных трансаминаз (16%) и липазы (9%), колит (7%), диарея (6%), гипофизит (5%). У 19 (20%) больных лечение было прекращено досрочно по причине токсичности.

Результаты исследования свидетельствуют о высокой активности комбинации ниволумаба и ипилимумаба в отношении метастазов в головной мозг. Частота объективного эффекта комбинации (57%) значительно превосходит эффективность каждого в отдельности препарата (ниволумаб – 20%, ипилимумаб – 24%), зарегистрированную в ранее проведенных исследованиях. Эффективность изученной комбинации сравнима с эффективностью комбинации BRAF-ингибитора дабрафениба и MEK-ингибитора триметиниба у больных с метастазами в головной мозг меланомы с мутацией BRAF V600, которая составила 58% объективного противоопухолевого эффекта [3]. Однако продолжительность ответа при назначении комбинации дабрафениба и траметиниба составила только 6,5 мес., что существенно уступает комбинации иммуноонкологических препаратов (медиана не достигнута при сроке наблюдения 14 мес.). Кроме того, эффект иммуноонкологической комбинации отмечается у всех больных, независимо от статуса мутации BRAF, в то время как комбинация дабрафениба и траметиниба показана только 40-50% больных метастатической меланомой, у которой диагностируется данная мутация.

Таким образом, проведенные исследования демонстрируют возросшие возможности длительного контроля метастазов в головной мозг при использовании современных препаратов.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, меланома, метастазы в головной мозг, осимертиниб, ниволумаб, ипилимумаб.

Литература:

  1. Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, et al. CNS Response to osimertinib versus standard epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in patients with untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. Published at jco.org on August 28, 2018.
  2. Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al. Combined nivolumab and ipilimumab in melanoma metastatic to the brain. N. Engl. J. Med 2018, 379: 722-30.
  3. Davies MA, Saiag P, Robert C, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 863-73.