Новости онкологии

06.11.2018

ESMO 2018: Ниволумаб в комбинации с ипилимумабом может стать новым стандартом лечения больных колоректальным раком с микросателлитной нестабильностью?

На конгрессе ESMO2018 были представлены результаты сразу двух небольших исследований, которые изучали эффективность и безопасность комбинации ниволумаба (анти-PD1) с низкодозным ипилимумабом (анти-CTLA-4) у больных ранним и метастатическим колоректальным раком (КРР) с микросателлитной нестабильностью (MSI, низкий процент репарации неспаренных оснований). В обоих случаях удалось достичь значительных результатов.

В первом исследовании приняли участие 14 больных ранним резектабельным КРР. Они получали ниволумаб 3 мг/кг в дни 1, 15 и ипилимумаб 1 мг/кг в день 1, лечение продолжалось до 6 недель. В целом лечение хорошо переносилось и не привело к отсрочкам оперативного вмешательства. Значительный патоморфологический ответ (менее 5% жизнеспособных опухолевых клеток) наблюдали у 7 из 7 (100%) больных с высоким уровнем MSI (MSI-high, dMMR). У четверых (57%) пациентов был полный эффект. В группе больных с низким уровнем MSI (MSI-low, pMMR) значительных патоморфологических ответов не было. В обеих группах отметили значительное увеличение процента инфильтрации Т-клетками (особенно CD8+). В группе MSI-high количество Т-лимфоцитов выросло в 4,8 раз, в MSI-low – в 2,4 раза (p=0,0009 и p=0,018 соответственно).

«Это первое исследование при раннем КРР, – говорит ведущий автор Myriam Chalabi из Netherlands Cancer Institute (Голландия). – Наши данные предполагают, что неоадъювантная иммунотерапия при MSI-high КРР заслуживает дальнейшего изучения. Этот метод вполне способен изменить стандарты лечения».

Aurélien Marabelle, клинический директор Cancer Immunotherapy Program в Gustave Roussy Cancer Centre (Франция), согласен с тем, что несмотря на то, что исследование было небольшим и нерандомизированным, у него есть потенциал.

Кроме того, по замечанию Marabelle, MSI-high (dMMR) значительно чаще встречается при локализованном раке, чем при метастатическом: частота составляет около 15% против 4-5% соответственно. В случае мКРР при лечении цитостатиками в первой линии пациенты с MSI-high имеют меньшую выживаемость (приблизительно 14-19 мес.), чем те, у кого нет MSI-high (17-25 мес.).

Результаты другого исследования, CheckMate-142, демонстрируют эффективность и безопасность описанной выше комбинации двух иммунопрепаратов в первой линии лечения мКРР с MSI-high.

В этом исследовании 2 фазы приняли участие 45 пациентов. Чуть больше половины (51%) больных были мужчинами, средний возраст составил 66 лет. Пациенты получали ниволумаб 3 мг/кг в дни 1, 15 и ипилимумаб 1 мг/кг день 1 каждые 6 недель до прогрессирования. Первичной конечной точкой была частота объективных ответов (ЧОО) по RECIST v.1.1.

Медиана наблюдения составила 13,8 мес. ЧОО и уровень контроля болезни составили 60% и 84% соответственно. В 7% случаев был зарегистрирован полный эффект. Медиана длительности ответа не была достигнута. Уровни 12-месячной ВБП и ОВ составили 77% и 83% соответственно. Нежелательные явления 3-4 ст. были отмечены у 16%, токсичность любой степени у 7% пациентов привела к прекращению лечения. Нежелательные явления, которые привели к нарушению функции печени (13%), ЖКТ (11%), легких (2%) и почек (2%), разрешились почти в 100%. Кожные реакции (33%) и гормональные (24%) разрешились у 45% и 60% пациентов соответственно.

Автор исследования профессор Heinz-Josef Lenz из University of Southern California Norris Comprehensive Cancer Center (Лос-Анджелес, США) считает, что комбинации низкодозного ипилимумаба с ниволумабом удалость продемонстрировать продолжительный клинический эффект и она хорошо переносится. «Наши данные предполагают, что ниволумаб в комбинации с ипилимумабом может стать стандартом лечения в первой линии у таких пациентов», – говорит он.

Профессор Thierry André из Hôpital Saint-Antoine, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (Франция) считает, что данных этого исследования 2 фазы вполне достаточно для того, чтобы производитель мог обратиться к FDA с просьбой одобрить эту комбинацию для лечения метастатического MSI-high КРР в первой линии. Однако Европейское медицинское агентство (EMA) скорее потребует проведения исследования 3 фазы.

Источники:

  1. Major response to immunotherapy in early-stage mismatch repair deficient colon cancer [ESMO 2018 Press Release]. Published: 22 Oct 2018.
  2. Immunotherapy may become new first line treatment in some metastatic colorectal cancers [ESMO 2018 Press Release]. Published: 22 Oct 2018.