Новости онкологии

29.10.2018

Эффективная неинвазивная диагностика меланомы.
Неужели появился свет в конце туннеля?

Жуков Николай Владимирович Жуков Николай Владимирович
Руководитель отдела междисциплинарной онкологии
ФГБУ «НМИЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д.Рогачева»,
доцент кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии
РНИМУ им. Н.И. Пирогова, доктор медицинских наук,
Москва


Для меня, как человека, родившегося в городе Снежинске на Урале в эпоху, когда «недостаток солнца» детишкам компенсировали «кварцеванием», а также обладателя большого числа невусов, вопрос первичной диагностики (а по сути, частой гипер- или, наоборот, гиподиагностики) меланомы далеко не праздный, а достаточно «шкурный». В прямом смысле этого слова – тревога по поводу поведения ряда пигментных образований на коже уже привела к порче этой самой шкуры в результате эксцизионной биопсии. К счастью, ни в одном из случаев диагноз не подтвердился, невусы были доброкачественными. Но блестящие перспективы повторных «пустых» биопсий, основанных на единственном существующем неинвазивном методе диагностики – осмотре (с или без дерматоскопа) с субъективной оценкой специалистом весьма условных признаков по системе ABCDЕ (асимметрия, нерегулярность краев, неоднородность цвета, размер и «эволюция» образования), до недавнего времени оставались весьма вероятными. Однако в свете разительного различия прогноза при ранних и продвинутых стадиях меланомы, сохраняющихся даже в эпоху современного системного лечения этого заболевания, высокий риск ненужной диагностической хирургии при «визуальном» подозрении представлялся вполне оправданным. И не только мне.

В нашей стране подобной статистики не ведется, но по данным из США в 2017 году из 3 000 000 подвергнутых биопсии пигментных новообразований менее чем 200 000 оказались меланомами [1]. На одну выявленную меланому приходится от 20 до 39 ненужных биопсий (в зависимости от того, кто принимает решение о биопсии – сертифицированный дерматолог или врач общей практики). И это лишь половина беды (ее меньшая часть). Гораздо хуже возможность ложно-отрицательных заключений, которые присутствуют на обоих этапах доступной нам сейчас ранней диагностики. Неоднозначность и субъективность критериев оставляет многие ранние меланомы своевременно нераспознанными (признанными недостаточно подозрительными для биопсии). Более того, даже на этапе анализа биопсийного материала ранняя меланома может быть пропущена в большом проценте случаев. В связи с массовостью биопсий пигментных новообразований в рутинной практике исследованию подвергается менее 2% от объема удаленной ткани, что вкупе с размытыми границами между атипичным невусом и меланомой in situ ведет к риску ложно-отрицательного заключения при ранних (наиболее прогностически благоприятных при своевременном лечении) стадиях заболевания in situ/Ia в16-36% [2]. Таким образом, с учетом одновременно низкой чувствительности и специфичности имеющегося в настоящее время стандарта диагностики его суммарная информативность крайне мала, что с одной стороны приводит к огромному числу ненужных биопсий при доброкачественных образованиях, с другой – к «пропуску» реально имеющихся меланом.

Однако уже в ближайшем будущем ситуация может кардинально измениться к лучшему. Недавно проведенное исследование большого объема (более 20 000 образцов) показало, что весьма простой (всего два определяемых маркера) и неинвазивный молекулярный тест может увеличить чувствительность определения меланомы (т.е. выявления меланомы там, где она действительно есть) до >99%, при этом снизив потребность в биопсиях (т.е. количество ложно-положительных заключений, ведущих к выполнению биопсии) на 88%.

Для получения образца используется специально разработанная липкая полоска, наклеиваемая на поверхность подозрительного в отношении развития меланомы пигментного образования и затем снимаемая вместе с клетками верхнего отмершего слоя кожи [3]. Для получения большего объема материала и более достоверного ответа процедура повторяется четырежды с использованием каждый раз другой полоски. Благодаря физиологии кожи, когда клетки эпителия в процессе созревания перемещаются от базальных слоев кнаружи, они захватывают с собой меланосомы и другие фрагменты из погибших меланоцитов. Кроме того, некоторые меланоциты самостоятельно мигрируют на поверхность кожи благодаря так называемому педжетоидному распространению. Таким образом, на клейкой ленте остается генетический материал, достигший поверхности кожи на протяжении всего новообразования, в то время как рутинная биопсия, выполняемая лишь на основании визуальных признаков меланомы, как было сказано выше, подвергает исследованию лишь 2% образования.

Из «прилипшего» к полоскам материала с поверхности исследуемого образования извлекается восстановленная РНК, которая анализируется на поиск двух маркерных генов – PRAME (Preferentially Expressed Antigen in Melanoma) и LINC00518 (Long Intergenic Non-Coding RNA 518). Эти гены были отобраны как наиболее информативные в результате анализа 312 генов-кандидатов, имеющих значимо различающуюся экспрессию в меланоме и немеланомных пигментных образованиях [4,5]. Исследования показали, что при отрицательном результате теста (нет экспрессии ни одного из маркеров) шанс пропустить меланому составляет менее 1% (>99% пигментных образований, признанных не меланомой по результатам теста, являлись таковыми на самом деле). В случае же обнаружения экспрессии хотя бы одного из генов-маркеров меланомой оказывались более половины от подвергнутых образований против примерно 5% при использовании лишь визуального осмотра при принятии решения о биопсии [4,6].

При этом необходимо понимать, что данный тест не является заменой биопсии, а лишь позволяет значимо повысить эффективность ее использования, указывая на высокий риск наличия меланомы и потребность в выполнении биопсии и более тщательном гистологическом исследовании в случае «позитивности» (т.е. обнаружении хотя бы одного из маркерных генов). И, наоборот, на очень низкий шанс наличия меланомы (и возможность избежать биопсии, ограничившись наблюдением) в случае отрицательного результата теста.

Предназначен тест для применения у лиц старше 18 лет, для оценки пигментных образований размером более 5 мм, подозрительных на наличие меланомы, но не имеющих однозначных (крайне вероятных) признаков ее наличия (в этом случае биопсия должна выполняться без предварительного проведения теста, лишь на основании клинических признаков). Также тест не предназначен для оценки подозрительных на опухоли немеланомного происхождения пигментных образований с изъязвлениями, кровоточащих и/или расположенных на ступнях, ладонях, слизистых и под ногтями.

Таким образом, мы, похоже, в ближайшее время можем получить тест, который позволяет значимо (примерно на 88%) снизить потребность в выполнении биопсии – на одну найденную после обычной визуальной инспекции меланому требовалось выполнить 20 ненужных биопсий, в то время как если после визуальной инспекции выполняется данный тест и только при его позитивном результате новообразование биопсируется, на одну выявленную меланому приходится лишь 2,7 биопсии. При этом более тщательное морфологическое исследование, которое может себе позволить лаборатория, избавленная от «вала» ненужных биопсийных материалов, скорее всего позволяет снизить риск пропустить меланому еще больше [4,6]. Очевидно, что такой подход приводит к снижению затрат на диагностику, а также значимо улучшает качество жизни пациентов, избежавших ненужной им инвазивной манипуляции и связанных с ней нежелательных явлений [7].

Источники:

  1. Cancer facts & figures 2017. American Cancer Society.
    Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Cancer Statistics Review (CSR) 1975-2014. National Cancer Institute. Updated: April 2, 2018.
  2. Elmore JG, Barnhill RL, Elder DE, et al. Pathologists' diagnosis of invasive melanoma and melanocytic proliferations: observer accuracy and reproducibility study. BMJ. 2017 Jun 28; 357: j2813.
  3. Yao Z, Moy R, Allen T, et al. An adhesive patch-based skin biopsy device for molecular diagnostics and skin microbiome studies. J Drugs Dermatol. 2017 Oct 1; 16(10): 979-86.
  4. Gerami P, Yao Z, Polsky D, et al. Development and validation of a noninvasive 2-gene molecular assay for cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol. 2017 Jan; 76(1): 114-20 e2.
  5. Wachsman W, Morhenn V, Palmer T, et al. Noninvasive genomic detection of melanoma. Br J Dermatol. 2011 Apr; 164(4): 797-806.
  6. Ferris L, Moy, R, Gerami, P, et al. Real-world experience and clinical utility of a non-invasive gene expression test for primary cutaneous melanoma and validation against high risk driver muations in BRAF, NRAS and the TERT promoter. Presented at: International Investigative Dermatology Meeting, Late Breaking Abstract. Orlando, FL. May 16-19, 2018, Survey of 20 000 commercial PLA cases for number of negative and positive results. Derm Tech Inc. 2018.
  7. Hornberger J, Siegel DM. Economic analysis of a noninvasive molecular pathologic assay for pigmented skin lesions. JAMA Dermatol. 2018 Jul 11. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.1764. [Epub ahead of print]