Новости онкологии

24.09.2018

Иммунотерапия как первая линия системной терапии метастатического немелкоклеточного рака легкого

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Последние мои публикации были посвящены результатам применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в первой линии системной терапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Результаты исследований, доложенные на прошедших конгрессах AACR и ASCO в этом году, полностью изменили наше представление о характере ее проведения.

Уместно вспомнить, что еще в декабре 2016 года схема лечения метастатического НМРЛ была предельна проста. Больные аденокарциномой с активирующими мутациями были кандидатами для получения таргетных препаратов. В случае прогрессирования после ингибиторов тирозинкиназы больным было показано назначение химиотерапии. Остальные больные НМРЛ были кандидатами для получения химиотерапии. У больных аденокарциномой в качестве химиотерапии первой линии преимущественно назначали комбинации цисплатина и пеметрекседа или карбоплатина и паклитаксела. У больных плоскоклеточным раком в качестве химиотерапии первой линии назначали комбинацию цисплатина и гемцитабина или цисплатина и паклитаксела. В случае прогрессирования больным назначали вторую линию препаратами пеметрексед или доцетаксел.

Все изменилось в декабре 2016 года, когда стали доступны результаты исследования KEYNOTE 024, в котором проводили сравнение между ингибитором PD-1 пембролизумабом и химиотерапией в качестве первой линии у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 более 50%. Столь высокая экспрессия PD-L1 диагностируется у 25-30% больных НМРЛ независимо от гистологии опухоли. Назначение пембролизумаба в первой линии достоверно снизило относительный риск прогрессирования на 50% и риск смерти на 37% по сравнению с химиотерапией [1]. Медиана продолжительности жизни в группе пембролизумаба достигла 30,0 мес. по сравнению с 14,2 мес. в группе химиотерапии при одновременной лучшей переносимости лечения [2]. В связи с этим пембролизумаб был рекомендован в качестве предпочтительной первой линии системной терапии у больных как аденокарциномой, так и плоскоклеточным раком с высокой экспрессией PD-L1. Ни ниволумаб, ни атезолизумаб в монотерапии не смогли продемонстрировать преимущество перед химиотерапией у больных НМРЛ.

В исследовании KEYNOTE 189 у больных аденокарциномой независимо от экспрессии PD-L1 проведено сравнение химиотерапии и комбинации химиотерапии и пембролизумаба. Комбинация пембролизумаба и химиотерапии продемонстрировала лучшие отдаленные результаты по сравнению с химиотерапией только, достоверно уменьшив относительный риск прогрессирования и смерти на 48% и 51% соответственно [3]. Преимущество комбинации отмечено во всех изученных подгруппах, в том числе и у больных с различной экспрессией PD-L1. Относительный риск смерти при добавлении пембролизумаба был снижен на 41% в группе с отсутствием экспрессии PD-L1, на 45% – в группе с экспрессией PD-L1 1-49% и на 58% – в группе с экспрессией более 50%. Остается неясным, есть ли выигрыш от использования комбинации химиотерапии и пембролизумаба в сравнении с пембролизумабом только, который в монотерапии показал прекрасные результаты у больных с высокой экспрессией PD-L1. При этом большинство специалистов рекомендуют монотерапию пембролизумабом у больных с высокой экспрессией, резервируя использование комбинации с химиотерапией для больных аденокарциномой с низкой экспрессией (менее 50%) или ее отсутствием.

В исследовании iMPower 150 у больных с аденокарциномой независимо от экспрессии PD-L1 оценена целесообразность добавления атезолизумаба к комбинации химиотерапии и бевацизумаба. При медиане наблюдения 9,5 мес. добавление атезолизумаба достоверно уменьшило относительный риск прогрессирования на 38% и риск смерти на 22% по сравнению с комбинацией химиотерапии и только бевацизумаба [4]. Улучшение результатов лечения при добавлении атезолизумаба было отмечено у всех больных, независимо от уровня экспрессии PD-L1. Интерес представляет наблюдение о высокой активности комбинации атезолизумаба, бевацизумаба и химиотерапии у больных с активирующими мутациями при прогрессировании на фоне ингибиторов тирозинкиназы.

Оставалась еще одна группа больных, для которой требовалось определить эффективность иммунотерапии в первой линии. Это больные с плоскоклеточным раком и экспрессией PD-L1 менее 50%. В исследовании KEYNOTE-407 проведено сравнение химиотерапии и комбинации химиотерапии и пембролизумаба у больных IIIb-IV стадией плоскоклеточного рака независимо от уровня экспрессии PD-L1. При медиане наблюдения 8 месяцев назначение комбинации привело к снижению относительного риска смерти на 36% и прогрессирования на 44% по сравнению с химиотерапией [5]. Увеличение продолжительности жизни при добавлении пембролизумаба наблюдалось во всех анализируемых подгруппах, в том числе и при различной экспрессии PD-L1. Сделан предварительный вывод, что добавление пембролизумаба к химиотерапии достоверно и существенно улучшает отдаленные результаты лечения больных плоскоклеточным раком легкого независимо от уровня экспрессии PD-L1. Полученные результаты являются серьезным аргументом для регистрации комбинации пембролизумаба и химиотерапии в качестве предпочтительной первой линии системной терапии у больных плоскоклеточным раком с низкой экспрессией PD-L1.

Для больных плоскоклеточным раком независимо от уровня экспрессии PD-L1 в исследовании iMpower 131 проведено сравнение химиотерапии и комбинации химиотерапии и атезолизумаба. При медиане наблюдения 17 мес. добавление атезолизумаба к химиотерапии уменьшило относительный риск прогрессирования на 29% по сравнению с только химиотерапией, не оказав влияния на показатели общей выживаемости [6].

Тактика лечения больных метастатическим НМРЛ

Рисунок 1. Тактика лечения больных метастатическим НМРЛ (по результатам проведенных исследований).

Таким образом, проведенные исследования изменили рекомендации по выбору первой линии системной терапии у больных НМРЛ (рис. 1). Химиотерапия, которая была до недавнего времени основным методом лечения этих больных, потеряла свое самостоятельное значение. У больных с высокой экспрессией PD-L1, вероятно, достаточно назначения одного пембролизумаба. У больных с аденокарциномой и низкой экспрессией PD-L1 показано назначение пембролизумаба и химиотерапии или комбинации атезолизумаба, бевацизумаба и химиотерапии. У больных с плоскоклеточным раком и низкой экспрессией PD-L1 рекомендовано назначения комбинации пембролизумаба и химиотерапии. Возможно, для этой группы больных будет рекомендована комбинация атезолизумаба и химиотерапии.

Теперь для определения тактики лечения нам необходимо кроме гистологии и наличия активирующих мутаций в опухоли знать уровень экспрессии PD-L1. Российское общество клинической онкологии в рамках программы молекулярно-генетической диагностики (www.cancergenome.ru) начало определение экспрессии PD-L1 в опухоли. Хочется надеяться, что использование моноклональных антител ингибиторов контрольных точек иммунного ответа отдельно или совместно с химиотерапией станут доступны и российским онкологам, что непременно приведет к существенному улучшению отдаленных результатов лечения больных метастатическим НМРЛ.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, пембролизумаб, атезолизумаб, химиотерапия.

Литература:

  1. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2016; 375 (19): 1823-1833.
  2. Brahmer JR, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Health-related quality-of-life results for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC (KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomized, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Dec; 18(12): 1600-1609.
  3. Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. KEYNOTE-189: randomized double-blind, phase 3 study of pembrolizumab or placebo plus pemetrexed and platinum as first-line therapy for metastatic NSCLC. AACR 2018.
  4. Socinsky M.A., Jotte R.M., Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N. Engl. J.Med 2018, published online June 4.
  5. Paz-Ares L, Luft A, Tafreshi A, et al. KEYNOTE-407: phase 3 study of carboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxel with or without pembrolizumab for metastatic squamous NSCLC. ASCO 2018.
  6. Jotte RM, Cappuzzo F, Vynnychenko I, et al. IMpower131: Primary PFS and safety analysis of a randomized phase III study of atezolizumab + carboplatin + paclitaxel or nab-paclitaxel vs carboplatin + nab-paclitaxel as 1L therapy in advanced squamous NSCLC. ASCO 2018; abstract LBA9000.