Новости онкологии

13.09.2018

Больным уротелиальным раком потребуется определение экспрессии PD-L1 перед назначением атезолизумаба и пембролизумаба. Какой метод оценки выбрать? Исследование RUSSCO-RSP

Тимофеев Илья Валерьевич Тимофеев Илья Валерьевич
Директор Института онкологии Хадасса Москва,
главный редактор Газеты RUSSCO
и сайта RosOncoWeb,
Москва


В конце августа 2018 г. Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) изменило инструкцию по применению двух препаратов – пембролизумаба и атезолизумаба – у больных местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые ранее не получали лекарственное лечение и не являются кандидатами для цисплатин-содержащей химиотерапии. Теперь этим пациентам потребуется определение экспрессии PD-L1 перед назначением атезолизумаба или пембролизумаба.

Половина больных уротелиальным раком не может получать цисплатин-содержащую химиотерапию в первой линии

Более 50% всех пациентов не способны получить весьма токсичную терапию на основе цисплатина в первой линии в связи с неудовлетворительным общим состоянием и наличием сопутствующих заболеваний. Замена цисплатина на карбоплатин не дает желаемого результата по эффективности. Кроме того, 20% больных не могут получить или прерывают лечение карбоплатином тоже.

Атезолизумаб как вариант терапии первой линии у больных с экспрессией PD-L1

Атезолизумаб – первый ингибитор контрольных точек, одобренный для лечения уротелиального рака. Одобрение атезолизумаба в первой линии терапии больных, которые не подлежат лечению цисплатином, было основано на результатах крупного исследования 2 фазы IMvigor210. В нем приняли участие 123 пациента в 47 центрах. Атезолизумаб назначался в стандартном режиме (1200 мг, внутривенно, каждый 21 день до прогрессирования). Главным критерием в исследовании была оценка частоты объективных ответов, как в общей группе пациентов, так и в группе с экспрессией PD-L1. При медиане наблюдения 17,2 мес. частота объективных ответов достоверно превысила исторические значения и составила 23%, а в группе с выраженной экспрессией PD-L1 – 28%. Ответы были длительными, медиана продолжительности не достигнута. Медиана общей выживаемости составила 15,9 мес.

Под экспрессией PD-L1 в этом исследовании подразумевалось количество окрашенных иммунных клеток, инфильтрирующих опухоль, ≥5%, определяемое методом иммуногистохимии с использованием клона антител SP142 (Ventana).

На основании позитивных результатов исследования FDA расширило показания к назначению атезолизумаба в первой линии терапии распространенного уротелиального рака, рекомендовав его пациентам с экспрессией PD-L1 5% и более.

Пембролизумаб как вариант терапии первой линии у больных с экспрессией PD-L1

Решение об ускоренном одобрении пембролизумаба в качестве первой линии терапии было принято больше года назад и основывалось на результатах клинического исследования 2 фазы KEYNOTE-052. В данном исследовании приняли участие 370 больных, которым невозможно было проведение химиотерапии на основе цисплатина. Все больные получали пембролизумаб (200 мг, внутривенно, каждые 3 недели). Первичной конечной точкой была частота объективных ответов в общей группе и у больных с экспрессией PD-L1. При медиане наблюдения 5 мес. частота объективных ответов составила 24%, а медиана длительности ответа не была достигнута. Частота ответов была существенно выше у пациентов с экспрессией PD-L1 и составила 39%.

Под экспрессией PD-L1 в этом исследовании подразумевалось соотношение суммы окрашенных опухолевых клеток и инфильтрирующих опухоль лимфоцитов к числу инфильтрирующих опухоль лимфоцитов ≥10%, определяемое методом иммуногистохимии с использованием клона антител 22С3 (Dako).

Учитывая высокую частоту объективных ответов в группе PD-L1-положительных больных, FDA добавило в инструкцию возможность оценки статуса PD-L1 до назначения препарата с последующим применением пембролизумаба у больных с экспрессией 10% и более, не способных получать терапию цисплатином.

Обновления коснулись только первой линии терапии. В отношении применения ингибиторов контрольных точек во второй линии терапии показания не изменились.

Замена химиотерапии на ингибиторы контрольных точек со всех позиций оказалась удачной

В исследованиях только 5% и 8% больных перестали получать пембролизумаб и атезолизумаб соответственно в связи с развитием неприемлемой токсичности. Частота серьезных нежелательных явлений составила 16% для обоих препаратов. Применение атезолизумаба и пембролизумаба позволило не только снизить токсичность, но и увеличить эффективность, повысив частоту ответов в 2 раза по сравнению с химиотерапией, а у пациентов, экспрессирующих PD-L1, – в 3 раза. Следовательно, как это бы ни казалось парадоксальным, больные, которые ранее вовсе не могли получить какое-либо лечение, теперь его получат, и оно окажется более эффективным, чем терапия больных, имеющих физический ресурс для цисплатин-содержащей химиотерапии, назначаемой им по стандартам.

Какой метод оценки экспрессии PD-L1 выбрать?

В настоящее время вопрос о том, в каких клетках необходимо оценивать экспрессию PD-L1 – только в опухолевых, только в иммунных или и в опухолевых, и в иммунных, однозначно не решен. Для разных иммуногистохимических тестов в настоящее время применяются различные подходы. Как описывалось выше, принципы оценки экспрессии PD-L1 в исследованиях IMvigor210 и KEYNOTE-052 совершенно различались. Можно ли использовать клон SP142 для оценки экспрессии PD-L1 перед назначением пебролизумаба, а клон 22С3 – для селекции пациента на атезолизумаб?

Задачей совместного исследования Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) и Российского общества патологов (RSP) была оценка взаимозаменяемости тестов. Результаты исследования были опубликованы в старейшем медицинском журнале Virchows Archiv. Согласно этим результатам, использование систем с антителами SP142 и 22C3 показало, что при негативном статусе пациента по одному тесту он будет иметь негативный статус и по любому другому тесту с высокой вероятностью – 97-100%. При обнаружении позитивного статуса по одному тесту пациент может иметь отрицательный статус с другими тестами с вероятностью 44-57%, что позволяет рекомендовать использовать повторное тестирование, особенно в пограничных случаях, с тестом, рекомендованным для предполагаемого для лечения препарата.


Источники:

  1. The ASCO Post. FDA Updates Prescribing Information for Pembrolizumab and Atezolizumab in Urothelial Carcinoma. Posted: August 20, 2018.
  2. FDA website: www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm617378.htm.
  3. Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE, Powles T, et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017 Jan 7; 389(10064): 67-76.
  4. Balar AV, Castellano D, O'Donnell PH, et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Nov; 18(11): 1483-1492.
  5. Zavalishina L, Tsimafeyeu I, Povilaitite P, et al. RUSSCO-RSP comparative study of immunohistochemistry diagnostic assays for PD-L1 expression in urothelial bladder cancer. Virchows Arch. 2018. https://doi.org/10.1007/s00428-018-2453-7.