Новости онкологии

13.09.2018

Больным уротелиальным раком потребуется определение экспрессии PD-L1 перед назначением атезолизумаба и пембролизумаба. Какой метод оценки выбрать? Исследование RUSSCO-RSP

Тимофеев Илья Валерьевич Тимофеев Илья Валерьевич
Директор Бюро по изучению рака почки,
директор Российского общества клинической онкологии,
член научного совета Kidney Cancer Association,
член Рабочей группы IDEA Award ASCO,
Москва


В конце августа 2018 г. Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) изменило инструкцию по применению двух препаратов – пембролизумаба и атезолизумаба – у больных местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые ранее не получали лекарственное лечение и не являются кандидатами для цисплатин-содержащей химиотерапии. Теперь этим пациентам потребуется определение экспрессии PD-L1 перед назначением атезолизумаба или пембролизумаба.

Половина больных уротелиальным раком не может получать цисплатин-содержащую химиотерапию в первой линии

Более 50% всех пациентов не способны получить весьма токсичную терапию на основе цисплатина в первой линии в связи с неудовлетворительным общим состоянием и наличием сопутствующих заболеваний. Замена цисплатина на карбоплатин не дает желаемого результата по эффективности. Кроме того, 20% больных не могут получить или прерывают лечение карбоплатином тоже.

Атезолизумаб как вариант терапии первой линии у больных с экспрессией PD-L1

Атезолизумаб – первый ингибитор контрольных точек, одобренный для лечения уротелиального рака. Одобрение атезолизумаба в первой линии терапии больных, которые не подлежат лечению цисплатином, было основано на результатах крупного исследования 2 фазы IMvigor210. В нем приняли участие 123 пациента в 47 центрах. Атезолизумаб назначался в стандартном режиме (1200 мг, внутривенно, каждый 21 день до прогрессирования). Главным критерием в исследовании была оценка частоты объективных ответов, как в общей группе пациентов, так и в группе с экспрессией PD-L1. При медиане наблюдения 17,2 мес. частота объективных ответов достоверно превысила исторические значения и составила 23%, а в группе с выраженной экспрессией PD-L1 – 28%. Ответы были длительными, медиана продолжительности не достигнута. Медиана общей выживаемости составила 15,9 мес.

Под экспрессией PD-L1 в этом исследовании подразумевалось количество окрашенных иммунных клеток, инфильтрирующих опухоль, ≥5%, определяемое методом иммуногистохимии с использованием клона антител SP142 (Ventana).

На основании позитивных результатов исследования FDA расширило показания к назначению атезолизумаба в первой линии терапии распространенного уротелиального рака, рекомендовав его пациентам с экспрессией PD-L1 5% и более.

Пембролизумаб как вариант терапии первой линии у больных с экспрессией PD-L1

Решение об ускоренном одобрении пембролизумаба в качестве первой линии терапии было принято больше года назад и основывалось на результатах клинического исследования 2 фазы KEYNOTE-052. В данном исследовании приняли участие 370 больных, которым невозможно было проведение химиотерапии на основе цисплатина. Все больные получали пембролизумаб (200 мг, внутривенно, каждые 3 недели). Первичной конечной точкой была частота объективных ответов в общей группе и у больных с экспрессией PD-L1. При медиане наблюдения 5 мес. частота объективных ответов составила 24%, а медиана длительности ответа не была достигнута. Частота ответов была существенно выше у пациентов с экспрессией PD-L1 и составила 39%.

Под экспрессией PD-L1 в этом исследовании подразумевалось соотношение суммы окрашенных опухолевых клеток и инфильтрирующих опухоль лимфоцитов к числу инфильтрирующих опухоль лимфоцитов ≥10%, определяемое методом иммуногистохимии с использованием клона антител 22С3 (Dako).

Учитывая высокую частоту объективных ответов в группе PD-L1-положительных больных, FDA добавило в инструкцию возможность оценки статуса PD-L1 до назначения препарата с последующим применением пембролизумаба у больных с экспрессией 10% и более, не способных получать терапию цисплатином.

Обновления коснулись только первой линии терапии. В отношении применения ингибиторов контрольных точек во второй линии терапии показания не изменились.

Замена химиотерапии на ингибиторы контрольных точек со всех позиций оказалась удачной

В исследованиях только 5% и 8% больных перестали получать пембролизумаб и атезолизумаб соответственно в связи с развитием неприемлемой токсичности. Частота серьезных нежелательных явлений составила 16% для обоих препаратов. Применение атезолизумаба и пембролизумаба позволило не только снизить токсичность, но и увеличить эффективность, повысив частоту ответов в 2 раза по сравнению с химиотерапией, а у пациентов, экспрессирующих PD-L1, – в 3 раза. Следовательно, как это бы ни казалось парадоксальным, больные, которые ранее вовсе не могли получить какое-либо лечение, теперь его получат, и оно окажется более эффективным, чем терапия больных, имеющих физический ресурс для цисплатин-содержащей химиотерапии, назначаемой им по стандартам.

Какой метод оценки экспрессии PD-L1 выбрать?

В настоящее время вопрос о том, в каких клетках необходимо оценивать экспрессию PD-L1 – только в опухолевых, только в иммунных или и в опухолевых, и в иммунных, однозначно не решен. Для разных иммуногистохимических тестов в настоящее время применяются различные подходы. Как описывалось выше, принципы оценки экспрессии PD-L1 в исследованиях IMvigor210 и KEYNOTE-052 совершенно различались. Можно ли использовать клон SP142 для оценки экспрессии PD-L1 перед назначением пебролизумаба, а клон 22С3 – для селекции пациента на атезолизумаб?

Задачей совместного исследования Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) и Российского общества патологов (RSP) была оценка взаимозаменяемости тестов. Результаты исследования были опубликованы в старейшем медицинском журнале Virchows Archiv. Согласно этим результатам, использование систем с антителами SP142 и 22C3 показало, что при негативном статусе пациента по одному тесту он будет иметь негативный статус и по любому другому тесту с высокой вероятностью – 97-100%. При обнаружении позитивного статуса по одному тесту пациент может иметь отрицательный статус с другими тестами с вероятностью 44-57%, что позволяет рекомендовать использовать повторное тестирование, особенно в пограничных случаях, с тестом, рекомендованным для предполагаемого для лечения препарата.


Источники:

  1. The ASCO Post. FDA Updates Prescribing Information for Pembrolizumab and Atezolizumab in Urothelial Carcinoma. Posted: August 20, 2018.
  2. FDA website: www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm617378.htm.
  3. Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE, Powles T, et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017 Jan 7; 389(10064): 67-76.
  4. Balar AV, Castellano D, O'Donnell PH, et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Nov; 18(11): 1483-1492.
  5. Zavalishina L, Tsimafeyeu I, Povilaitite P, et al. RUSSCO-RSP comparative study of immunohistochemistry diagnostic assays for PD-L1 expression in urothelial bladder cancer. Virchows Arch. 2018. https://doi.org/10.1007/s00428-018-2453-7.