Новости онкологии

27.08.2018

Иммунотерапия в первой линии у больных немелкоклеточным раком легкого: атезолизумаб

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


В предыдущих работах были рассмотрены результаты исследований моноклонального антитела к рецептору PD-1 пембролизумаба и ниволумаба в качестве системной терапии первой линии у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Проведенные исследования показывают, что пембролизумаб один или в сочетании с химиотерапией демонстрирует лучшие результаты лечения по сравнению с одной химиотерапией независимо от гистологии опухоли и экспрессии PD-L1. Ниволумаб в проведенных исследованиях не смог улучшить результаты первой линии по сравнению с химиотерапией. В данной работе будут проанализированы результаты исследований еще одного ингибитора контрольных точек – моноклонального антитела к лиганду PD-L1 атезолизумаба.

Если точкой приложения пембролизумаба и ниволумаба является рецептор PD-1 на мембране цитотоксического Т-лимфоцита, то атезолизумаб блокирует лиганд к этому рецептору PD-L1. Атезолизумаб, как и два других препарата, был зарегистрирован для проведения второй линии системной терапии у больных НМРЛ независимо от экспрессии PD-L1. Для атезолизумаба существует свой диагностический набор моноклональных антител Ventana SP142 для определения экспрессии PD-L1 как в опухолевых клетках, так и в содержащихся в опухоли клетках иммунной системы. В проведенном исследовании Blueprint проведена оценка различных тест-систем для определения экспрессии PD-L1 и было обнаружено, что при использовании SP142 наиболее часто отмечено расхождение в результатах тестирования по сравнению с другими тестами за счет занижения выраженности экспрессии.

Первым исследованием по оценке эффективности атезолизумаба в первой линии НМРЛ было исследование iMpower 131, в которое включались больные метастатическим плоскоклеточным раком легкого независимо от уровня экспрессии PD-L1 [1]. Больные рандомизировались в группу комбинации атезолизумаба и карбоплатина/паклитаксела или комбинации атезолизумаба и карбоплатина/наб-паклитаксела. Контрольная группа получала только химиотерапию карбоплатином и наб-паклитакселом. Число курсов химиотерапии во всех группах составляло 4-6 каждые 3 недели, атезолизумаб в дозе 1200 мг каждые 3 недели вводили до признаков прогрессирования. Кроссовер между лечебными группами был запрещен. Основными критериями эффективности были медианы времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни.

В исследование был включен 1021 пациент с медианой возраста 65 лет, отсутствие экспрессии PD-L1 определено у 47-50% больных, низкая экспрессия – у 34-38% и высокая – у 14-16%. При медиане наблюдения 17 мес. авторы представляют результаты сравнения комбинации атезолизумаба и карбоплатина/наб-паклитаксела и химиотерапии с включением карбоплатина/наб-паклитаксела. Медиана времени до прогрессирования в группе атезолизумаба составила 6,3 мес., в группе химиотерапии – 5,6 мес., что соответствует снижению относительного риска прогрессирования на 29% (HR=0,71; p=0,0001). Показатель одногодичной безрецидивной выживаемости составил 24,7% и 12% соответственно. При подгрупповом анализе выигрыш от добавления атезолизумаба был отмечен во всех изученных подгруппах. Наибольший выигрыш был получен в группе высокой экспрессии PD-L1, где добавление атезолизумаба увеличило медиану безрецидивной продолжительности жизни с 5,5 мес. до 10,1 мес., уменьшив относительный риск прогрессирования на 56%. У больных с негативной экспрессией медиана времени до прогрессирования составила 5,7 и 5,6 мес. соответственно, одногодичная безрецидивная выживаемость – 20% и 12%, что соответствует недостоверному уменьшению риска прогрессирования на 19%. Добавление атезолизумаба к химиотерапии не привело к улучшению общей выживаемости, медиана которой составила 14 мес. в группе атезолизумаба и 13,9 мес. в группе химиотерапии, одногодичная выживаемость была 56,9% и 55,6% (HR=0,96; p=0,69). Добавление атезолизумаба к химиотерапии незначительно увеличило частоту осложнений 3-4 степени с 57% до 68%, что послужило причиной прекращения лечения у 17% больных в группе химиотерапии и 29% в группе атезолизумаба и химиотерапии.

Авторы делают вывод, что добавление атезолизумаба к комбинации карбоплатина и паклитаксела у больных плоскоклеточным раком достоверно увеличивает медиану времени до прогрессирования и одногодичную выживаемость без прогрессирования. Для оценки влияния атезолизумаба на общую продолжительность жизни требуется дальнейшее наблюдение за больными и большее число событий.

Следующим исследованием с включением атезолизумаба было исследование iMPower 150 у больных с неплоскоклеточным раком [2]. Оно было призвано ответить на вопрос, в какой степени мы можем улучшить результаты применения химиотерапии в комбинации с бевацизумабом за счет замены бевацизумаба на атезолизумаб или назначения комбинации атезолизумаба и бевацизумаба. Назначение химиотерапии совместно с комбинацией бевацизумаба и атезолизумаба основывается на способности бевацизумаба участвовать в активации дендритных клеток для лучшего распознавания опухолевого антигена. Одновременно бевацизумаб повышает проницаемость капилляров, способствуя транспорту цитотоксических Т-лимфоцитов в опухоль. И, наконец, бевацизумаб за счет индукции гипоксии в опухоли стимулирует выброс провоспалительных цитокинов (γ-интерферон, GM-CSF, IL-2), что облегчает реализацию противоопухолевого иммунитета. Все эти данные экспериментальных исследований свидетельствуют о возможном синергизме бевацизумаба и атезолизумаба. В опубликованном анализе не представлены данные об эффективности комбинации карбоплатина/паклитаксела и атезолизумаба, поэтому мы исключаем ее описание в данной работе.

В исследование включались больные с IV стадией неплоскоклеточного рака легкого, ранее не получавшие химиотерапию, независимо от уровня экспрессии PD-L1, без противопоказаний к назначению бевацизумаба. Разрешалось включение больных с метастазами в головной мозг после проведения им локальной терапии со стабилизацией процесса. Также включались больные с наличием мутации EGFR или транслокации ALK с прогрессированием после первой линии лечения ингибиторами тирозинкиназы. Все больные получали лечение с включением карбоплатина AUC×6, паклитаксела 200 мг/м2 и бевацизумаба 15 мг/кг каждые 3 недели 4-6 курсов. В контрольной группе затем продолжали бевацизумаб до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. В экспериментальной группе больные также получали атезолизумаб в дозе 1200 мг каждые 3 недели и им после окончания химиотерапии проводили поддержку атезолизумабом и бевацизумабом. В случае прогрессирования болезни в контрольной группе запрещалось вводить больным пембролизумаб. Основным критерием эффективности было время до прогрессирования в популяции больных с отсутствием EGFR мутации и ALK транслокации в опухолевых клетках.

В исследование было включено 800 больных с медианой возраста 63 года, преимущественно мужчин (60%), с наличием EGFR мутации у 80 (10%) и ALK транслокации у 34 (4%) больных. При медиане наблюдения 9,5 мес. медиана времени до прогрессирования была увеличена с 6,8 месяцев в группе химиотерапии и бевацизумаба до 8,3 мес. в группе химиотерапии и бевацизумаба+атезолизумаба, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 38% (HR=0,62; p<0,001). Одногодичная выживаемость без прогрессирования заболевания составила 18,0% и 36,5% соответственно. Медиана общей продолжительности жизни составила 14,7 мес. в группе химиотерапии и бевацизумаба и 19,2 мес. в группе с атезолизумабом, что соответствует снижению относительного риска смерти на 22% (HR=0,78; p=0,02). Показатель 2-летней выживаемости составил 33,7% и 43,4% соответственно. Объективный противоопухолевый эффект был зарегистрирован у 63,5% больных в группе химиотерапии и бевацизумаба с атезолизумабом и у 48% больных в группе химиотерапии и бевацизумаба.

Улучшение результатов лечения при добавлении атезолизумаба было отмечено у всех больных, независимо от уровня экспрессии PD-L1. Снижение относительного риска прогрессирования составило: у больных с отсутствием экспрессии – на 23%, у больных с низкой экспрессией – на 44% и при высокой экспрессии – на 61%. В группе больных с наличием активирующих мутаций добавление атезолизума привело к достоверному улучшению медианы времени до прогрессирования с 6,1 мес. до 9,7 мес., что соответствует снижению относительного риска прогрессирования на 41% (HR=0,59).

Добавление атезолизумаба достоверно увеличило частоту побочных эффектов 3-4 степени с 47,4% до 55,7%. Наиболее частыми осложнениями 3-4 степени были нейтропения (13,7% в группе атезолизумаба и 11,2% в группе химиотерапии с бевацизумабом), фебрильная нейтропения (8,4% и 5,8%), гипертензия (6,4% и 6,3%), анемия (6,1% и 5,8%). В группе атезолизумаба у 77,4% больных отмечены иммуноопосредованные побочные эффекты 1-2 степени, среди которых наиболее часто встречались кожная сыпь, гепатиты, гипер- и гипотироидизм, пневмониты и колиты. Ни один больной не умер от иммуноопосредованных реакций. В группе атезолизумаба было зафиксировано 11 (2,8%) смертельных исходов на фоне терапии, 9 больных погибли в группе химиотерапии и бевацизумаба.

Авторы делают вывод, что предложенная комбинация химиотерапии и бевацизумаба совместно с атезолизумабом в качестве системной терапии первой линии достоверно улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости у диссеминированных больных аденокарциномой независимо от экспрессии PD-L1 и наличия активирующих мутаций EGFR и ALK. Таким образом, добавление атезолизумаба к химиотерапии первой линии достоверно увеличило продолжительность времени до прогрессирования как у больных с плоскоклеточным раком, так и аденокарциномой. Этот позитивный эффект отмечен независимо от степени экспрессии PD-L1. Комбинация атезолизумаба и бевацизумаба совместно с химиотерапией оказалась эффективной у больных аденокарциномой с активирующими мутациями после прогрессирования на фоне тирозинкиназных ингибиторов. Эта интересная находка открывает новые возможности для этой группы больных.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, атезолизумаб.

Литература:

  1. Jotte RM, Cappuzzo F, Vynnychenko I, et al. IMpower131: Primary PFS and safety analysis of a randomized phase III study of atezolizumab + carboplatin + paclitaxel or nab-paclitaxel vs carboplatin + nab-paclitaxel as 1L therapy in advanced squamous NSCLC. ASCO 2018; abstract LBA9000.
  2. Socinsky MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N. Engl. J. Med 2018, published online June 4.