Новости онкологии

15.08.2018

Новые возможности адъювантной терапии меланомы. Взгляд российских экспертов

Богоутдинова А.В.1, Бохян А.Ю.2, Гамаюнов С.В.3, Королева И.А.4, Кудрявцев Д.В.3, Марочко А.Ю.5, Новик А.В.6, Стаценко Г.Б.7, Титов К.С.8, Утяшев И.А.2, Хасанова А.И.9, Яргунин С.А.10

Место работы: 1 – НИИ онкологии Томского НИМЦ, Томск;2 – НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва;
3 – МРНЦ им. А.Ф. Цыба, Обнинск; 4 – Медицинский университет «Реавиз», Самара; 5 – ККЦО, Хабаровск;
6 – НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург; 7 – Клинический онкологический диспансер, Омск;
8 – МКНЦ им. А.С. Логинова, Москва; 9 – РКОД, Казань; 10 – Клинический онкологический диспансер №1, Краснодар

Появление в клинической практике ингибиторов BRAF- и MEK-киназ открыло новую эру в терапии метастатической меланомы, значительно повлияв на судьбу пациентов, страдающих данным заболеванием. 23 мая 2018 года в РФ было зарегистрировано новое показание для применения комбинации ингибиторов BRAF/MEK – лекарственных препаратов дабрафениб и траметиниб – адъювантная терапия у пациентов после тотальной резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600.

Согласно данным регистрационного исследования III фазы COMBI-AD по оценке эффективности и безопасности применения комбинации дабрафениб+траметиниб в режиме адъювантной терапии у пациентов после полной хирургической резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600E/K, за 3 года наблюдения были получены впечатляющие результаты: безрецидивная выживаемость (БРВ) составила 58% в группе исследуемой терапии в сравнении с 39% в группе плацебо, снижая риск рецидива на 53% (95% ДИ, p˂0,001) [1]. Важно, что преимущество отмечалось во всех подгруппах вне зависимости от наличия или отсутствия изъязвления в опухоли и числа пораженных лимфатических узлов. Несмотря на то, что на момент первого промежуточного анализа данных по общей выживаемости (ОВ) заданная статистическая значимость (p=0,000019) не была достигнута, снижение риска смерти составило 43% [1] и определялся тренд в пользу комбинации ингибиторов BRAF/MEK. Более точные данные ожидаются по прошествии более длительного периода наблюдения за пациентами. Таким образом, адъювантная терапия дабрафенибом в сочетании с траметинибом открыла новый этап в лечении больных меланомой III стадии с наличием мутации в гене BRAF V600E/K, демонстрируя возможность достижения длительной ремиссии.

В преддверии регистрации нового показания мы задали российским экспертам-онкологам вопросы, связанные с существующей практикой адъювантной терапии меланомы и ожиданиями от инновационных подходов.

В ходе обсуждения были подняты вопросы стадирования злокачественного процесса, целесообразности тестирования на мутацию гена BRAF V600E/K сразу после хирургического лечения, ограниченности возможностей адъювантной терапии меланомы, определения места комбинации ингибиторов BRAF и MEK в адъювантной терапии меланомы и возможности их реиндукции при планировании тактики лечения метастатического заболевания.

Молекулярно-генетическое тестирование на мутацию гена BRAF: кому и когда

Важность определения мутации в гене BRAF V600E/K продиктована необходимостью оценки прогноза заболевания и планирования тактики лечения.

Четкое определение портрета пациента-кандидата на проведение тестирования не вызвало сомнений у большинства экспертов:

  • Меланома III стадии (показание для проведения адъювантной терапии) [2]
  • Метастатическая меланома
  • Нерезектабельные формы меланомы
  • Рецидив заболевания

Эксперты выразили мнение, что определение статуса мутации гена BRAF сразу после хирургического лечения в операционном материале будет способствовать четкому пониманию тактики ведения пациента в случае прогрессирования заболевания. Такой подход нашел отражение в зарубежных рекомендациях [3,4] и применим в условиях российской клинической практики. Были высказаны предложения о необходимости стандартизации процедур определения мутационного статуса и быстрого возврата материала после тестирования.

Пациенты с высоким риском рецидива после хирургического лечения

Большинство экспертов сошлись во мнении, что к меланоме высокого риска рецидива они относят пациентов, начиная со IIB стадии. Кроме того, ввиду того, что биопсия сигнального лимфоузла и ПЭТ не имеют широкого распространения, во многих случаях IIB и С стадия может быть недодиагностированной III. По мнению экспертов, необходимы исследования современных опций лекарственной терапии и для этой групп пациентов.

Адъювантная терапия: интерфероны или комбинация дабрафениб и траметиниб?

Было отмечено, что при доступности комбинации дабрафениба и траметиниба и отсутствии противопоказаний для ее применения большинство экспертов не видят места терапии интерферонами, даже при наличии изъязвления опухоли, применительно к пациентам с наличием мутации в гене BRAF V600.

Были высказаны некоторые опасения относительно профиля токсичности обсуждаемой комбинации. Однако хорошо изученный и управляемый профиль токсичность данной терапии на фоне неоспоримого выигрыша в эффективности лечения и достижения длительной ремиссии выигрывает по сравнению с токсичностью высокодозной терапией интерферонами с ограниченным выигрышем в ОВ [3].

Тактика лечения метастатической меланомы при наличии адъювантной терапии комбинации дабрафениб и траметиниб в анамнезе

Эксперты не исключали возможность повторного назначения ингибиторов BRAF и MEK в 1 линии терапии метастатической меланомы после проведения адъювантной терапии. Как отметил один из участников, «принимая во внимание короткие сроки развития рецидива заболевания у больных с III стадией, не представляется целесообразным откладывать назначение ингибиторов BRAF и MEK до 1-й линии лечения». Дискутабельным вопросом оказалось определение времени после окончания адъювантного режима, достаточного для реинициации приема комбинации дабрафениб и траметиниб после прогрессирования. Большинство участников считают достаточным период 3-6 месяцев после завершения адъювантной терапии. Учитывая скорость развития ответа на ингибиторы BRAF и MEK, можно в короткие сроки оценить наличие чувствительности опухоли к терапии и при отсутствии ответа перейти на иммунотерапию ингибиторами PD-1. Подчеркивалась важность персонифицированного подхода при планировании тактики лечения метастатического заболевания:

  • Оценка интенсивности прогрессирования
  • Количество метастазов и скорость их роста
  • Объективное состояние и самочувствие пациента
  • Наличие и тип мутации
  • PD-L1 статус

Стоит отметить, что эксперты склонялись к повторному назначению комбинации дабрафениба с траметинибом во 2 линию терапии метастатического заболевания после прогрессирования на ингибиторах PD-1. Главным сомнением являлось отсутствие клинических исследований относительно обсуждаемого вопроса, что вынуждало базироваться только на собственных ощущениях и требовало доказательной базы.

Таким образом, появление новой опции адъювантной терапии меланомы комбинацией дабрафениб и траметиниб открыло новые возможности для достижения длительной ремиссии в группе пациентов исходно неблагоприятного прогноза с высоким риском рецидива.

Список литературы:

  1. Long GV, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med, 2017, Nov 9, 377(19): 1813-1823.
  2. Инструкция по медицинскому применению препарата траметиниб. https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx. Дата обращения: 7 июня 2018.
  3. Duммer R, et al. Ann Oncol. 2015; 26(Suppl 5): v126-32.
  4. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Melanoma. Version 2.2018.
  5. Mocellin S, et al. Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis, J Natl Cancer Inst., 2010, Apr 7, 102(7): 493-501.

Совет экспертов был проведен компанией Новартис.