Новости онкологии

18.06.2018

ASCO 2018: Меланома кожи

Владимирова Любовь Юрьевна Владимирова Любовь Юрьевна
Заведующая отделом лекарственного лечения опухолей,
заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии
ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Ростов-на-Дону


Тема меланомы была достаточно широко представлена в этом году на конгрессе ASCO. Вопросам ее диагностики, использования биомаркеров, молекулярно-генетических характеристик и иммунофенотипического профиля, а также новых подходов в лечении было посвящено несколько образовательных сессий, сессия с докладами по материалам тезисов, постерная сессия и др.

Одна из образовательных сессий рассматривала проблемы и достижения в хирургии, адъювантной, таргетной и иммунотерапии, меняющие практику при III стадии меланомы. На данной сессии обсуждались результаты исследования MSLT-2 (Multicenter Selective Lymphadenoctomy Trial) 3 фазы, оценивающего полную диссекцию лимфоузлов по сравнению с наблюдением и выполнением УЗИ при меланоме со средней толщиной опухоли и позитивными лимфоузлами. При этом не было доказано улучшение показателей выживаемости при выполнении срочной полной диссекции лимфоузлов по сравнению с отсроченной операцией. Несмотря на это, было подчеркнуто, что определение сигнального лимфоузла является необходимым для определения стадии заболевания и прогноза. Учитывая, что исследования MSLT-2 и DECOG-SLT (Abstract 9501, см. далее) не смогли продемонстрировать значимых преимуществ в выполнении срочной полной лимфодиссекции, было предложено в рутинной практике не использовать полную лимфодиссекцию лимфоузлов при позитивном сигнальном лимфоузле, а выполнять наблюдение с использованием УЗИ лимфоузлов и отсроченной полной лимфодиссекцией в случае рецидива, что следует считать новым стандартом.

Поскольку сессия носила образовательный характер, то два других докладчика представили данные по комбинированному использованию BRAFi и MEKi (исследования COMBI-AD) и адъювантной иммунотерапии (Checkmate 238, EORTC18071, EORTC B25, ECOG1609). Авторами отмечено, что при выборе адъювантной терапии у больных с диким типом BRAF анти-РD-1 терапия является наилучшей опцией, ипилимумаб не стоит рассматривать в адъюванте в связи с низкой эффективностью и более высокой токсичностью по сравнению с ниволумабом. У больных с BRAF-мутациями могут быть рассмотрены как опция применения анти-РD-1 блокаторов, так и комбинации дабрафениб+траметиниб. Монотерапия BRAF-ингибитором имеет недостаточную эффективность в уменьшении риска рецидива при меланоме III стадии. Важным фактором при выборе адъюванта является профиль токсичности и комплаентность пациента. Адъювантное лечение больных с IIВ,С и IIIА стадиями остается противоречивым ввиду отсутствия достаточных данных по включению этих больных в исследования. Кроме того, отмечено, что необходимо проведение исследований с учетом предиктивных маркеров, а также прямого сравнения комбинации таргетных ингибиторов и анти-РD-1 терапии, а также исследований, которые могли бы доказать преимущества адъювантной терапии по сравнению с терапией при рецидиве заболевания. А теперь, если мы примем во внимание и то, что во все имеющиеся исследования включались больные с полной лимфодессекцией, необходимость которой пересматривают на данном этапе, о чем мы уже говорили ранее, представляется, что мы еще не раз будем обсуждать и доказывать оптимальный вариант адъювантного лечения больных с меланомой.

Еще одна образовательная сессия была посвящена персонализированным стратегиям системной терапии в лечении меланомы. На ней выступили 3 докладчика – Paolo Antonio Ascierto (National Tumor Institute Fondazione G. Pascale), Reith Flaherty (Massachusetts General Hospital) и Stehhanie L. Goff (National Cancer Institute of the National Institute of Health), которые отметили, что, несмотря на улучшение результатов лечения диссеминированной меланомы с помощью таргетной и иммунотерапии в целом, ответы на лечение очень гетерогенны и не всегда – стойкие и длительные, что требует дополнительных воздействий, которые и представляют определенный интерес. Получены обещающие результаты в исследованиях комбинации анти-РD-1/анти-СТLA с другими иммунопрепаратами (ингбиторами индоламин 2,3 диоксигеназы (IDO)), (аbstract 108, 9511), антилимфоцитарной активации 3 (аnti-LAG-3), ингибиторами гистон-деацетилазы (НDАС) (аbstract 9530), агонистом Тoll-like receptor-9 (TLK-9), рецептором антиглюкокортикоид-индуцированного фактора некроза опухоли (anti-GITR), пегилированным интерлейкином 2 (ИЛ-2), NKTR-214 (CD122-подобным агонистом) (аbstract 3006), а также комбинаций иммунотерапии с таргетной терапией (триплет BRAF/МЕК ингибиторов с анти-РD-1) (аbstract 9560). Также перспективы имеет определение новых терапевтических мишеней в каскаде МАР киназ, что позволит преодолеть de novo и приобретенную резистентность к BRAF/МЕК ингибиторам (разработка ERK-ингибиторов). В докладе Stehhanie L. Goff было показано, что применение адаптивного переноса клеток – инфузии большого количества активированных аутологичных лимфоцитов – может также иметь перспективы в лечении больных, которые прогрессируют после иммунотерапии. В целом, как было отмечено на сессии, новые подходы имеют определенный потенциал, позволяющий расширить опции системного лечения и улучшить отдаленные результаты больных меланомой.

Отдельная сессия была посвящена метастазам меланомы в головной мозг. Поскольку сессия носила образовательный характер, то на ней были сделаны обзорные доклады с достижениями последних лет и представлены клинические случаи. Было отмечено, что, несмотря на значимые достижения в системной терапии (как при BRAF/МЕКi при BRAF мутированной меланоме, так и при использовании иммунотерапии), по-прежнему остается необходимым мультидисциплинарный подход в выработке оптимальной тактики для каждого случая этой тяжелой категории больных. При этом из клинических характеристик больного следует принимать во внимание: размер, количество, локализацию очагов, клинические симптомы, использование стероидов, статус BRAF-мутации, темпы прогрессирования, характер экстракраниальных проявлений (доклад Каролин Роберт из института Гюстава Руссо).

Системная терапия (таргетная и иммунотерапия) позволяет увеличить время контроля над заболеванием с интракраниальным поражением, задержать развитие нейрокогнитивных нарушений и/или смерть. Хирургия и лучевая терапия в первую очередь необходимы в ситуациях с очагами больших размеров и выраженной симптоматикой. Хотя BRAF-таргетная терапия и комбинированная иммунотерапия (ниволумаб с ипилимумабом) имеют схожую частоту ответов, высокая частота более длительных ответов со стороны интракраниальных очагов позволяет отдать предпочтение иммунотерапии в первой линии. Можно предположить, что в будущем появится сочетание этой терапии с лучевой. Данный подход основан на результатах исследования 2 фазы эффективности ипилимумаба в сочетании со стереотаксической радиохирургией у больных меланомой с метастазами в головной мозг (аbstract 9520). Исследование показало наилучший на сегодня результат у этой категории больных, позволив увеличить более чем в 2 раза медиану ОВ – 13,2 мес. против 5,6 мес. в контроле при стереотаксической лучевой хирургии без иммунотерапии. Схожий подход был представлен испанскими онкологами на постерной сессии в исследовании ипилимумаба и облучения у больных с нерезектабельной меланомой с метастазами в головной мозг (аbstract 9546). Подход требует дальнейшего изучения, в том числе изучения оценки влияния новых препаратов на нейрокогнитивные функции и данные визуализации. BRAF-таргетную терапию следует использовать у больных с прогрессией, а также в случаях, требующих использования кортикостероидов, или у больных с противопоказаниями для иммунотерапии, отметил председатель данной сессии (доклад Hussein Abdul – Hassan Tanbi из МD Anderson Cancer Center, Texac).

На сессии, посвященной устным докладам по материалам тезисов по проблемам лечения меланомы, следует выделить сообщение «Внешняя валидация восьмого издания системы стадирования меланомы американского объединенного комитета по раку (AJCC): влияние дополнения EORТC критерия сигнального лимфоузла, характеризующего распространение опухоли, на точность прогноза при III стадии» (аbstract 9500). Целью исследования явилась внешняя валидация прогностической и дискриминантной возможности оценки выживаемости в соответствии с 8-м изданием в сравнении с 7-м изданием классификации. Проводимый анализ в Институте рака Нидерландов с включением 640 больных с III стадией заболевания показал, что система стадирования по классификациям AJCC 8 издания дифференцирует выживаемость несколько хуже, чем 7-е издание. Авторы пришли к мнению, что показатели выживаемости больных IIIА стадией меланомы по классификации обоих изданий гетерогенны и могут быть определены в соответствии с подклассами ЕОRТС с поражением сигнального лимфоузла, которые могут быть использованы как помощь при клиническом принятии решения об адъювантной терапии.

Следующим докладом был окончательный анализ мультицентрового исследования DECOG-SLT: результаты выживаемости при полной диссекции лимфоузлов у больных меланомой и позитивным сигнальным лимфоузлом (аbstract 9501). Авторами было показано, что результаты выживаемости на сроке 72 мес. не имели преимуществ у больных с позитивным сигнальным лимфоузлом, подвергшихся полной диссекции, по сравнению с наблюдением. Несмотря на это, доктор Лесли А. Фечер из университета Мичиган, сравнивая данные результаты с исследованием МSLT (Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II), в котором было показано достоверное уменьшение безрецидивной выживаемости, обусловленной рецидивом в лимфоузлах, обосновала свое мнение о выполнении полной диссекции лимфоузлов в следующих случаях: невозможность полноценного наблюдения за больным, ограниченный доступ к выполнению УЗИ лимфоузлов, предпочтение пациента, большое поражение в сигнальном лимфоузле. Она считает, что при клинически доказанных метастазах в лимфоузлах по-прежнему следует выполнять полную лимфодиссекцию.

Еще один доклад был посвящен адъювантной терапии меланомы ниволумабом по сравнению с ипилимумабом после полной резекции у больных с III-IV стадиями: обновление результатов исследования III фазы (CheckMate 238) (аbstract 9502). При сроке наблюдения 24 мес. ниволумаб демонстрирует еще большие преимущества по сравнению с ипилимумабом у больных меланомой III-IV стадии с высоким риском рецидива независимо от стадии заболевания, экспрессии РD-L1 или мутации BRAF.

Далее остановимся на двух исследованиях, посвященных лечению диссеминированной меланомы. Были представлены результаты 4-летней выживаемости после прекращения приема пембролизумаба спустя 2 года у больных, не получавших исходно ипилимумаб при диссеминированной меланоме (KEYNOTE-006) (аbstract 9503). В результате было установлено, что пембролизумаб обеспечивает длительный противоопухолевый эффект у больных диссеминированной меланомой, которые как не получали предшествующее лечение, так и были предлечены. 80% больных, закончивших прием пембролизумаба в течение 2 лет, при сроке 20 мес. не имели прогрессии. Также отмечена хорошая переносимость и противоопухолевая активность пембролизумаба в случае его применения в качестве второго курса лечения.

Кроме того, на данном заседании были представлены результаты общей выживаемости в исследовании COLUMBUS: 3 фаза исследования энкорафениба плюс биниметиниба по сравнению с вемурафенибом или монотерапией энкорафенибом у больных меланомой с мутацией BRAF (аbstract 9504). Энкорафениб имеет уникальный фармакологический профиль с диссоциацией в мишени и с периодом полужизни более 30 часов, что приводит к более длительному ингибированию таргетного участка. Биниметиниб имеет более короткий период полужизни по сравнению с другими ингибиторами МЕК, что облегчает модификацию дозы. В докладе было показано, что эта комбинация достоверно увеличивает показания выживаемости без прогрессирования (ВБП) и ОВ по сравнению с вемурафенибом и показывает наилучшие значения в этом классе препаратов медианы ВБП – 14,9 мес. и медианы ОВ – 33,6 мес.

Не менее интересной была сессия, посвященная обсуждению постеров по неоадъювантному лечению меланомы (аbstract 9508 и 9510). Было рассмотрено исследование 2 фазы Т-VEC (talimogene laherparepvec, онколитический вирус на основе HSV-1) в неоадъювантном лечении с хирургическим вмешательством по сравнению с только хирургическим лечением нерезектабельной меланомы IIIB-IV M1a стадии. У этой группы больных была показана возможность достигнуть рСR с более высокой частотой при оценке общего ответа и иметь более высокую частоту негативных краев резекции, чем при только хирургическом лечении. А вот исследование в неоадъювантном режиме ингибиторов иммунных контрольных точек у больных с резектабельной меланомой высокого риска привело к тому, что было закрыто после включения 23 больных (12 – на ниволумабе и 13 – на комбинации ниволумаба с ипилимумабом). Это было связано с тем, что больные на ниволумабе быстро прогрессировали и 17% не могли получить хирургический этап лечения. Тем не менее, исследование позволило установить возможность достижения рCR на комбинации ниволумаб и ипилимумаб, а также более высокий общий ответ на этом варианте лечения, однако комбинация имела более высокую токсичность. Авторы пришли к мнению о необходимости оптимизации новых исследований неоадъювантного лечения с ингибиторами контрольных точек в последующем.

В ряде постеров было также освещено использование комбинаций в лечении диссеминированной меланомы (аbstract 9511-13). Прежде всего, стоит отметить, что были представлены комбинации ингибиторов контрольных точек с другими препаратами. В двух исследованиях иммунотерапию сочетали с ингибиторами IDО-1-энзима: в одном – ниволумаб с эпакадостатом, а в другом – пембролизумаб с индоксимодом. Известно, что каскад индоламин 2,3 – диоксигеназы (IDО) в опухолях является одним из ключевых, способствующих уклонению от противоопухолевого иммунитета. Было показано, что ингибиторы этого каскада имеют противоопухолевую активность. Оба исследования продемонстрировали противоопухолевую активность комбинаций и благоприятный профиль токсичности. Еще в одном исследовании 1b/2 фазы была показана возможность комбинации пембролизумаба и препарата SD101 – агониста каскадов TLR-9 (Toll-Like-Receptor-9), запускающих активацию цитотоксических СD-8+Т-клеток и других важных иммунных механизмов. Результаты этой комбинации также показали более высокую эффективность по сравнению с пембролизумабом и хорошую переносимость лечения.

Два постерных доклада были посвящены лечению диссеминированной меланомы после прогрессирования на блокаторах РD-1. Ученые из Чикагского университета представили результаты исследования 2 фазы с комбинацией пембролизумаба и ипилимумаба 1 мг/кг во второй линии лечения. Наряду с противоопухолевым эффектом комбинации отмечена хорошая переносимость. Среди токсических реакций ≥3-4 ст., которые были выявлены у 14% больных, были гипергликемия, острая почечная недостаточность, диарея, акнеформная сыпь и др. кожная токсичность, что требует дальнейшего изучения.

Другое исследование представило для лечения рефрактерных к РD-1 ингибиторам больных комбинацию ипилимумаба с внутриопухолевым введением IMO-2125-агониста TLR-9, который позволяет преодолеть иммунное ускользание. Отмечая клиническую пользу, авторы пришли к выводу, что комбинация IMO с ипилимумабом является мощной стратегией в восстановлении иммунного ответа в случаях РD-1/L1-резистентных опухолей, что позволяет инициировать 3 фазу клинических испытаний.

В заключение остановимся еще на одной группе сообщений, которая была посвящена исследованиям биомаркеров, а также обновленным результатам эффективности терапии известных препаратов. Авторами были представлены результаты 5-летней выживаемости больных диссеминированной меланомой, получивших лечение пембролизумабом в исследовании KEYNOTE-001. Пембролизумаб обеспечивает ОВ с частотой 34% в общей группе больных (как получавших лечение, так и первичных) и 41% – в группе больных, ранее не получавших лечение. Медиана ОВ составила 23,8 мес. и 38,6 мес. соответственно. ВБП на отрезке 5 лет наблюдения составила 21% у всех больных и 29% – у нелеченных, медиана ВБП была 8,3 мес. и 16,9 мес. соответственно. Медиана длительности ответа не достигнута, наиболее длительного ответа достиг случай с наблюдением 66 мес., который продолжается дальше. Побочные эффекты, связанные с лечением, отмечены у 86% больных, включая 3-4 ст. у 17% больных. Число больных, прервавших лечение по причине нежелательных явлений, составило 7,8% от общей группы. Эти данные представляют результаты самого длительного наблюдения за больными, пролеченными пембролизумабом, в онкологии и подтверждают длительный противоопухолевый эффект препарата и его хорошую переносимость у больных диссеминированной меланомой (аbstract 9516).

Также в постерной сессии были представлены результаты 4-летнего наблюдения исследования 3 фазы соBRIM. Комбинация кобиметиниба и вемурафениба у BRAF V600-позитивных больных с меланомой подтверждала преимущества показателей ОВ и ВБП по сравнению с вемурафенибом и плацебо (аbstract 9522).

Очень интересными оказались данные транскриптомного профиля и иммунофенотипирования тканей меланомы у больных после лечения анти-РD-1 ± ипилимумаб (аbstract 9518). Было показано, что отвечающие на монотерапию препаратом больные имели повышенную экспрессию генов, связанных с интерфероном I типа, инфильтрирующие Т-клетки и таргетные мишени препаратов (TIGIT, ADAR, ADORA2A, CD137, ID01 и LAG3). Специфическими генами к комбинации анти-РD1 с ипилимумабом у больных, ответивших на лечение, были гены Т-клеток и NК клеток – EOMES, CD-48, CD-96 и FAS LG. Среди не ответивших на лечение выявлена значимо более высокая экспрессия генов, связанных с каскадами WNT, отвечающими за гипоксические и метаболические механизмы преодоления резистентности, включая СА9 и NABP1. Отмечено, что требуется разработка новых синергических таргетных препаратов на WNT каскад для лечения опухолей, не отвечающих на терапию.

Сообщение, посвященное использованию ПЭТ для определения 1-летних результатов лечения анти-РD-1 препаратами у больных с метастатической меланомой, продемонстрировало, что, хотя малое количество больных на сроке 1 год после лечения имеют полный ответ на КТ, большинство имеют полный метаболический ответ на ПЭТ, из которых 99% имеют длительные ответы. Авторы считают, что ПЭТ может быть использована для предсказания длительного ответа и определения возможности перерыва в терапии.

Кроме того, на постерной сессии были представлены результаты исследования, которое посвящено оптимальной длительности использования анти-РD-1 терапии у больных метастатической меланомой без прогрессии (аbstract 9549). Из 580 больных 41 больной прекратил лечение в связи с максимально возможной эффективностью и 34 больных – в связи с токсичностью. Медиана времени лечения РD-1 ингибиторами составила 19,5 мес. в группе с максимальным эффектом и 6,5 мес. в группе с токсическими реакциями. Полные регрессии в первой группе были чаще – 70% против 32% (р<0,001). После того как лечение было прервано, медиана наблюдения составила 16 мес., 89% – без рецидива, 93% – живы. Смертей, связанных с прогрессированием, не отмечено. Данное сообщение представляет интерес в связи с необходимостью в дальнейшем оценить возможности раннего прекращения лечения, что позволит избежать нежелательной токсичности и лишних финансовых затрат.

Еще одно постерное сообщение, имеющее практический интерес, было посвящено сверхострой токсичности на комбинации ипилимумаб и анти-PD-1 антитело (аbstract 9545). В исследовании изучено 80 случаев сверхострой токсичности, которая развилась в сроки в среднем 10 дней (1-21 день). Наиболее часто встречались токсические колиты (n=23), сыпь (n=17), гепатиты (n=9), эндокринологическая токсичность (n=9), пневмонии (n=6) и нейротоксичность (n=4). 2 степень тяжести отмечена у 39%, 3 степень – у 54%, 4 степень – у 8%. Другая иммуносупрессивная терапия, кроме кортикостероидов, потребовалась 48% больным. У 20% больных терапия была возобновлена, у 48% больных была навсегда отменена. Авторы отмечают, что эффективность у таких больных может быть аналогичной общей группе, хотя тяжелая токсичность может коррелировать с худшими результатами лечения. Как показывают данные, степень и длительность иммуносупрессивной терапии не повлияла на эффективность иммунотерапии.

Другие сообщения и доклады, посвященные фундаментальным и клиническим проблемам меланомы, можно найти в электронных и печатных материалах конгресса.