Новости онкологии

18.06.2018

ASCO 2018: Незыблемый стандарт изменится – выполнение циторедуктивной нефрэктомии больше не потребуется больным метастатическим раком почки с промежуточным и неблагоприятным прогнозом

Тимофеев Илья Валерьевич Тимофеев Илья Валерьевич
Директор Бюро по изучению рака почки,
директор Российского общества клинической онкологии,
член научного совета Kidney Cancer Association,
член Рабочей группы IDEA Award ASCO,
Москва


В пленарную сессию конгресса ASCO 2018, на которой обычно представляются результаты самых значимых исследований в онкологии, были отобраны 4 работы. Одной из них оказался абстракт с долгожданными результатами рандомизированного исследования 3 фазы CARMENA. Задачей данного исследования было определить, нужна ли циторедуктивная нефрэктомия до назначения таргетной терапии больным метастатическим светлоклеточным почечно-клеточным раком (мПКР).

Стандарт 20-летней давности

На протяжении последних 20 лет считалось, что удаление первичной опухоли вместе с почкой у пациентов без нефрэктомии в анамнезе значимо улучшает результаты последующего лекарственного лечения. Этот незыблемый стандарт был принят в эпоху цитокинотерапии с момента публикации результатов двух исследований, подтверждающих необходимость циторедуктивной нефрэктомии до назначения интерферона [1, 2]. По накатанной дороге в большинстве исследований эффективности таргетных препаратов нефрэктомия в анамнезе или циторедуктивная нефрэктомия были критериями включения. Крупные мета-анализы и ретроспективные исследования с участием тысяч пациентов в один голос утверждали, что удаление первичной опухоли до назначения таргетных препаратов представляется жизненно необходимым. Сомнения, высказываемые некоторыми группами и в единичных исследованиях [3-5], в частности о нецелесообразности нефрэктомии у больных с плохим прогнозом, игнорировались, и рекомендации, например, NCCN [6], оставались без изменений. И вот случилось исследование CARMENA [7], которое расставило все точки над i.

Исследование CARMENA

Пациенты с промежуточным и плохим прогнозом согласно критериям MSKCC были рандомизированы в группу циторедуктивной нефрэктомии с последующим назначением сунитиниба (N=226) или в группу только сунитиниба (N=224) без удаления первичной опухоли. По дизайну исследование носило характер noninferiority, то есть его целью было доказать отсутствие различий в эффективности двух подходов. Соотношение рисков смерти (HR) между группами не должно было превысить 1,2, и только в этом случае можно было бы сделать вывод о равной эффективности.

Медианы размера первичной опухоли и общей опухолевой массы, включая метастазы, составили 8,8/8,6 см и 14/14,4 см в группах нефрэктомия+сунитиниб / только сунитиниб соответственно. Чаще всего метастазы локализовались в легких (>70%), лимфатических узлах (35-39%) и костях (36-37%). У 6,7% больных, попавших при рандомизации в группу комбинированного лечения, так и не удалось выполнить циторедуктивную нефрэктомию, 17,7% больных не смогли получить сунитиниб. Во второй группе 4,9% больных не получили сунитиниб и 17% была выполнена нефрэктомия. В случае прогрессирования болезни в обеих группах последующее лечение проводилось у половины пациентов и было похожим (эверолимус или акситиниб).

При медиане наблюдения 50,9 мес. соотношение рисков смерти (HR) между группами составило 0,89, а следовательно, HR не превысил установленный показатель в 1,2, что свидетельствует о равной продолжительности жизни больных как при выполнении циторедуктивной нефрэктомии, так и без нее. Медиана общей выживаемости оказалась даже лучше у пациентов, получавших только сунитиниб, – 18,4 мес. против 13,9 мес. в группе нефрэктомии с последующим назначением сунитиниба (рис. 1). Тенденция сохранялась как в группе промежуточного прогноза (23,4 мес. против 19 мес.; HR=0,92), так и в группе плохого прогноза (13,3 мес. и 10,2 мес.; HR=0,86).

Общая выживаемость в исследовании CARMENA

Рисунок 1. Общая выживаемость [7].

Медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,3 мес. в группе только сунитиниба и 7,2 мес. в группе с нефрэктомией (HR=0,82). Частота объективных ответов была приблизительно одинаковой – 29,1% и 27,4% соответственно. Контроль над болезнью (сумма полных, частичных ответов и стабилизации) в течение 12 недель и более оказался достоверно лучше в группе без хирургического лечения – 47,9% по сравнению с 36,6% (P=0,02). Более того, пациенты с неудаленной первичной опухолью дольше получали сунитиниб (8,5 мес.), чем больные после нефрэктомии (6,7 мес.) (P=0,04). Частота нежелательных явлений 3-4 степени оказалась выше в группе только сунитиниба и составила 42,7%; 32,8% больных имели токсичность 3-4 степени в группе нефрэктомия+сунитиниб (P=0,04).

Как повлияют результаты исследования на повседневную практику?

Несомненно, исследование CARMENA можно считать позитивным: первичная конечная точка – отсутствие различий в продолжительности жизни – была выполнена. Следовательно, циторедуктивная нефрэктомия до назначения сунитиниба представляется нецелесообразной у больных метастатическим светлоклеточным почечно-клеточным раком, имеющих промежуточный или плохой прогноз. Из исследования видно, что лекарственное лечение у пациентов с метастазами нужно начинать как можно скорее, потеря времени может приводить к худшим результатам контроля над болезнью, делает терапию сунитинибом менее продолжительной.

В самое ближайшее время мы можем ожидать изменений в практических рекомендациях. Из бурного обсуждения исследования в кулуарах становится понятно, что некоторые онкоурологи не будут готовы в одночасье отказаться от принятой ранее тактики и продолжат выполнять нефрэктомию до назначения лекарственного лечения. И они, возможно, окажутся правы в некоторых случаях.

Например, у больных с макрогематурией, болью, неконтролируемой гипертензией, паранеопластическим синдромом нефрэктомия сохранит свое значение. В этих случаях речь пойдет о паллиативной нефрэктомии. В России традиционно под термином «паллиативная нефрэктомия» подразумевалась как циторедуктивная нефрэктомия (чаще всего), так и непосредственно паллиативная нефрэктомия, направленная на уменьшение симптомов болезни. Возможно, в практике теперь эти два термина будут более четко разделены.

Остается неясным, нужно ли проводить хирургическое лечение больным с благоприятным прогнозом. Д-р Daniel George из Duke University, комментировавший данное исследование на ASCO, предположил, что результаты CARMENA можно экстраполировать на всю популяцию пациентов. Тем не менее, если строго следовать принципам доказательной медицины, то эффект отсутствия циторедукции в группе благоприятного прогноза доказан не был.

Как же быть с больными несветлоклеточным раком почки, у которых сунитиниб – тоже препарат выбора первой линии для промежуточного прогноза? Несколько месяцев назад на GU ASCO были представлены данные крупного ретроспективного анализа IMDC [8], в котором было показано, что циторедуктивная нефрэктомия у пациентов с метастатическим папиллярным раком почки увеличивает в 2 раза общую выживаемость – с 8,6 мес. до 16,3 мес. (HR=0,62; P<0,0001), с оговоркой о худших результатах в группе плохого прогноза.

Интересным представляется вопрос о необходимости нефрэктомии перед назначением других препаратов: темсиролимуса (стандарт терапии первой линии в группе плохого прогноза как светлоклеточного, так и несветлоклеточного рака почки [9]), комбинации ниволумаба и импилимумаба (недавно одобренной в США в качестве первой линии терапии больных с промежуточным и плохим прогнозом [10]), кабозантиниба (опция первой линии терапии пациентов с промежуточным и плохим прогнозом на основе результатов исследования CABOSUN [11]).

Да и вообще, как в практике отразятся результаты исследования на выборе препаратов первой линии? Будет ли чаще назначаться сунитиниб, показавший лучший результат у пациентов с плохим прогнозом, чем темсиролимус? А если на прием придет больной с неудаленной первичной опухолью и промежуточным/неблагоприятным прогнозом, что выберет врач – сразу назначит сунитиниб или отправит пациента на месяц на циторедуктивную операцию и через месяц начнет терапию ингибиторами контрольных точек? Или такой вариант – пациент после первой линии терапии сунитинибом остался с первичной опухолью, должны ли мы рассматривать циторедуктивную нефрэктомию перед второй линией терапии ниволумабом, акситинибом или ленватинибом в комбинации с эверолимусом? Все эти препараты изучались только у больных с предшествующей нефрэктомией [12-14].

Мы неожиданно столкнулись с изменением стандарта лечения метастатического рака почки, поэтому появилось много вопросов. Однако после представления результатов исследования CARMENA нет сомнений, что не требуется выполнение циторедуктивной нефрэктомии у пациентов с метастатическим светлоклеточным раком почки и промежуточным/плохим прогнозом. Циторедуктивная нефрэктомия не улучшает ни продолжительность жизни больных, ни выживаемость без прогрессирования, ни ответ на последующее лекарственное лечение и, более того, сопряжена с возможными хирургическими осложнениями и дополнительной нагрузкой на бюджет.


Литература:

  1. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 2001; 345: 1655-9.
  2. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, et al. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 966-70.
  3. Heng DY, Wells JC, Rini BI, et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with synchronous metastases from renal cell carcinoma: results from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium. Eur Urol 2014; 66: 704-710.
  4. Hanna N, Sun M, Meyer CP, et al. Survival analyses of patients with metastatic renal cancer treated with targeted therapy with or without cytoreductive nephrectomy: a National Cancer Data Base study. J Clin Oncol 2016; 34: 3267-3275.
  5. Tsimafeyeu I, Zart JS, Chung B. Cytoreductive radiofrequency ablation in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC) with small primary tumours treated with sunitinib or interferon-a. BJU International 2013; 112 (1): 32-8.
  6. NCCN Clinical Practice Guidelines v.4 2018.
  7. Méjean A, Ravaud A, Thezenas S, et al. Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Jun 3. doi: 10.1056/NEJMoa1803675. [Epub ahead of print].
  8. Graham J, Wells C, Donskov F, et al. Cytoreductive nephrectomy in metastatic papillary renal cell carcinoma: Results from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 6S; abstr 581).
  9. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 May 31; 356(22): 2271-81.
  10. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Apr 5; 378(14): 1277-1290.
  11. Choueiri TK, Hessel C, Halabi S, et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A031203 CABOSUN randomised trial): Progression-free survival by independent review and overall survival update. Eur J Cancer. 2018 May; 94: 115-125.
  12. Escudier B, Sharma P, McDermott DF, et al. CheckMate 025 Randomized Phase 3 Study: Outcomes by Key Baseline Factors and Prior Therapy for Nivolumab Versus Everolimus in Advanced Renal Cell Carcinoma. Eur Urol. 2017 Dec; 72(6): 962-971.
  13. Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2011 Dec 3; 378(9807): 1931-9.
  14. Motzer RJ, Hutson TE, Ren M, et al. Independent assessment of lenvatinib plus everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. Lancet Oncol. 2016 Jan; 17(1): e4-5.