Новости онкологии

13.06.2018

Колоректальный рак. По итогам конгресса ASCO 2018


Трякин Алексей Александрович Трякин Алексей Александрович
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
Москва

Федянин Михаил Юрьевич Федянин Михаил Юрьевич
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
Москва

 

На ежегодном конгрессе ASCO 2018, прошедшем 1-5 июня в Чикаго (США), как обычно, значительная часть научных работ была посвящена различным аспектам диагностики, лечения и молекулярной биологии колоректального рака. В данной публикации мы представили показавшиеся нам наиболее интересными исследования.

Хирургические аспекты при раке толстой кишки

Объем лимфодиссекции при раке прямой кишки продолжает оставаться дискутабельным. Расширенная аорто-подвздошно-тазовая лимфаденэктомия, называемая в настоящее время латеральной лимфодиссекцией, была предложена для лечения рака прямой кишки еще несколько десятилетий назад. Поражение лимфоузлов латеральной группы (вдоль общих, внутренних и наружных подвздошных сосудов, обтураторной ямки) может достигать 18% при II-III стадии рака прямой кишки. Однако ее повсеместное применение было ограничено большим числом непосредственных и отдаленных осложнений, включая расстройство мочеиспускания. В 2016 году на ASCO были доложены первые отдаленные результаты рандомизированного исследования III фазы JCOG0212, выполненного в Японии. В исследовании принимали участие пациенты с раком прямой кишки II-III стадии, не получавшие предоперационной химио- или химиолучевой терапии. Дизайн исследования предполагал демонстрацию не меньшей безрецидивной выживаемости (БРВ) после обычной тотальной мезоректумэктомии (TME) по сравнению с TME + латеральная лимфодиссекция. В этом году были доложены отдаленные результаты данного исследования. Расширение объемов лимфодиссекции позволило снизить частоту местных рецидивов с 12,9% до 7,9% (р=0,03), а также погранично достоверно повысить БРВ (7 лет, с 70,7% до 71,1%; р=0,06; ОР 1,09; 95% ДИ 0,84-1,42) [1]. Учитывая, что верхняя граница доверительного интервала ОР превысила запланированную границу в 1,34, нельзя сделать вывод о не меньшей эффективности обычной TME по сравнению с TME + латеральная лимфодиссекция. Поданализ показал, что выигрыш от расширения объема лимфодиссекции наблюдался при клинической III стадии, опухолях, расположенных проксимальнее 5 см от анального канала. Остается неизвестной роль латеральной лимфодиссекции у больных раком прямой кишки после предоперационной химиолучевой терапии.

Также исследователями из Японии было проведено сравнение американского и японского подхода в лечении местно-распространенного рака прямой кишки (≥T3). В анализ было включено 836 больных из США, которым проводилась химиолучевая терапия с последующей TME, и 761 пациентов из Японии, которым выполнялась только TME с латеральной лимфодиссекцией. Пятилетний кумулятивный риск развития локального рецидива составил 4,6% в клинике США и 6,7% в клиниках Японии (ОРadjusted 0,58; 95% ДИ 0,30-1,13). При распределении больных по стадиям не обнаружено различий в БРВ ни при cII ни при (y)pII. Однако при стадии cIII БРВ была значимо выше при реализации подхода сочетания химиолучевой терапии и ТМЕ (ОРadjusted 2,54 [1,79-3,61]), но не при (y)pIII стадии (ОРadjusted 0,86 [0,61-1,21]) [2].

Также в хирургии рака ободочной кишки остается нерешенным вопрос о необходимости удаления апикальных лимфатических узлов в рамках выполнения тотальной мезоколической эксцизии (CME). Разработчики данного метода хирургии провели ретроспективный анализ результатов выполнения данной операции у 843 пациентов раком ободочной кишки. В зависимости от локализации лимфоузлы были разделены на 3 группы: L1 – параколические, L2 – промежуточные и L3 – вдоль основного сосудистого ствола. Из 843 пациентов метастазы в лимфоузлах были выявлены у 446 (52,9%), при этом поражение L3 уровня отмечено только у 25 больных (2,9%, или 5,6% от всех пациентов с N+). И если при однофакторном анализе БРВ была значимо ниже среди пациентов с L3 против L2 (ОР 2,00; 95% ДИ 1,05-3,75; p=0,034) и L1 (ОР 2,62 [1,45-4,71]; p=0,001), то при многофакторном анализе прогностическое значение уровня поражения лимфоузлов теряло свое независимое значение (p=0,42). Авторы пришли к выводу об отсутствии необходимости выполнения такой экстенсивной лимфодиссекции при раке ободочной кишки [3].

Предоперационная химио- или химиолучевая терапия при раке прямой кишки?

В настоящее время стандартным режимом ХЛТ остается монотерапия фторпиримидинами. По данным 4 из 5 рандомизированных исследований добавление оксалиплатина к фторпиримидинам во время лучевой терапии приводило лишь к усилению токсичности, не влияя на показатели БРВ. В этом году китайские ученые доложили обновленные результаты оригинального исследования FOWARC [4]. В нем пациенты c II-III стадиями резектабельного рака прямой кишки были рандомизированы на три группы предоперационного лечения:

  1. комбинация FOLFOX (4-6 курсов);
  2. комбинация FOLFOX (5 курсов) + одновременная лучевая терапия 46-50 Гр;
  3. комбинация DeGramont (лейковорин с 46-часовой инфузией 5-фторурацила, 5 курсов).

После операции все пациенты получали адъювантную терапию режимом FOLFOX. Все группы продемонстрировали хорошую переносимость, свыше 90% пациентов смогли завершить весь запланированный предоперационный этап. Комбинация FOLFOX с лучевой терапией достоверно увеличила частоту полных лечебных патоморфозов (pCR), не оказав никакого влияния на БРВ и ОВ.

Группа pCR Местные
рецидивы
БРВ (3 года) ОВ (3 года)
FOLFOX 6,9% 8,7% 75% 92%
FOLFOX + ЛТ 29,1% 8,0% 77% 93%
DeGramont + ЛТ 13,1% 10,3% 76% 92%

Данное исследование, таким образом, лишний раз подтвердило отсутствие целесообразности в добавлении оксалиплатина к фторпиримидинам в режимах ХЛТ. Больший интерес, на наш взгляд, представляет возможность отказа у части пациентов от проведения лучевой терапии, что приведет к уменьшению острых и отсроченных постлучевых осложнений. Данный подход в настоящее время тестируется в большом рандомизированном исследовании PROSPECT, результаты которого, надеемся, подтвердят вышеуказанные находки исследования FOWARC.

Адъювантная химиотерапия

Роль адъювантной химиотерапии в лечении рака ободочной кишки хорошо известна. На прошедшем конгрессе подтвердились результаты исследования IDEA по сравнению 3 и 6 месяцев адъювантной терапии режимами FOFOX/XELOX при III стадии рака ободочной кишки независимо от пола, возраста и функционального статуса пациентов. Тем не менее, отмечены следующие наблюдения: не меньшая эффективность 3 месяцев режимом XELOX доказана в группе моложе 70 лет (HR 0,9), 6 месяцев терапии режимом FOLFOX, по-видимому, являются оптимальным подходом у пациентов в возрасте старше 70 лет (p=0,068; 3-wayinteractions), 3 месяца адъювантной химиотерапии являются достаточной опцией в группе благоприятного прогноза у мужчин (HR 0,94), но данный вывод не столь однозначен у женщин (HR 1,09). Тем не менее, как замечают авторы исследования, необходимо дальнейшее изучение выявленных тенденций [5].

Схожую эффективность демонстрирует химиотерапия на основе оксалиплатина и фторпиримидинов и у пациентов c раком прямой кишки, не получавших предоперационной химиолучевой терапии (ХЛТ). В то же время до сих пор оставалось неопределенным место адъювантной химиотерапии в лечении больных раком прямой кишки после неоадъювантной ХЛТ. Адъювантная терапия фторпиримидинами не улучшает показатели выживаемости, а единственное рандомизированное исследование с добавлением оксалиплатина было досрочно закрыто в связи с плохим набором (подробнее см. обзор [6]). При отсутствии достаточной доказательной базы клинические рекомендации предлагают экстраполировать подходы с опухолей ободочной кишки. В этом году были представлены обновленные результаты рандомизированного исследования II фазы из Южной Кореи ADORE. В нем больные раком прямой кишки на первом этапе получали предоперационную ХЛТ на основе фторпиримидинов, далее проводилось хирургическое лечение. 321 пациент с послеоперационной стадией ypT3-4N0M0 или ypTлюбоеN1-2M0 был рандомизирован на 8 курсов по программе FOLFOX или 4 курса режима Мейо. Добавление оксалиплатина привело к повышению 6-летней БРВ с 56,8% до 68,2% (HR 0,563; р=0,02) и снижению вдвое частоты местных рецидивов – с 9,3% до 4,4% [7]. Наибольший эффект отмечался у пациентов с отсутствием выраженного лечебного патоморфоза и поражением лимфоузлов >ypN1a. Таким образом, исследование ADORE явилось первым полноценным исследованием, показавшим, что пациенты c местнораспространенным раком прямой кишки, не достигшие существенного регресса опухоли на предоперационной ХЛТ (ypIII стадия), нуждаются в проведении адъювантной химиотерапии режимом с включением оксалиплатина. В этой связи для полноценного стадирования следует подчеркнуть и необходимость тщательного изучения состояния лимфатических лимфоузлов в патоморфологическом препарате даже после предоперационной химиолучевой терапии. По результатам исследования китайских авторов только изучение не менее 12 лимфоузлов оказалось независимым позитивным прогностическим фактором в данной популяции пациентов [8].

Продолжают изучаться и биомаркеры прогрессирования болезни после радикального лечения ранних стадий как рака прямой кишки, так и рака ободочной кишки. К настоящему времени мы знаем о роли циркулирующей опухолевой ДНК при раке толстой кишки II стадии, определение которой в крови пациентов после оперативного лечения определяло увеличение риска прогрессирования болезни более чем в 18 раз. Эта же группа авторов представила работу по изучению прогностической роли цДНК при III стадии рака толстой кишки. Среди 98 пациентов, включенных в исследование, которым проводилась адъювантная химиотерапия, у 20% развилось прогрессирование заболевания при медиане наблюдения 21,1 месяца. Также у 20% больных после хирургического лечения цДНК продолжала определяться в крови, выживаемость таких пациентов была значимо хуже (ОР 3,52; p=0,004). В случае если после завершения адъювантной химиотерапии в крови пациентов определялась цДНК, риск прогрессирования болезни был в 7 раз выше в сравнении с пациентами с отрицательной цДНК (ОР 7,14; p<0,001) [9].

В другом исследовании также подтверждена прогностическая роль цДНК при резектабельных стадиях рака толстой кишки, однако не для опухолей с микросателлитной нестабильностью. В этой группе пациентов в 5 из 8 (62,5%) наблюдений определялась цДНК после операции, и только у 1 пациента было зарегистрировано прогрессирование болезни [10].

На ASCO 2018 были представлены результаты исследования роли цДНК у больных раком прямой кишки, которым проводилась предоперационная химиолучевая терапия. Оказалось, что уровень цДНК перед началом ХЛТ не помогает предсказать ответ, однако определение цДНК в плазме крови после завершения химиолучевой терапии значимо предсказывало высокий риск прогрессирования болезни [11].

Роль циторедуктивной хирургии и HIPEC при метастатическом поражении брюшины

Метастатическое поражение брюшины при колоректальном раке является крайне неблагоприятным прогностическим признаком. Обычно такие больные являются кандидатами для паллиативной химиотерапии. Более агрессивным подходом является выполнение циторедуктивных вмешательств с добавлением гипертермической интраперитонеальной химиотерапии (HIPEC). Небольшие исследования сообщали о преимуществе HIPEC с перитонэктомией по сравнению с историческим контролем (системная химиотерапия). Эти данные были ранее подтверждены в единственном небольшом рандомизированном исследовании, где в качестве группы контроля применялся малоэффективный режим Мейо [12]. В этом году были представлены результаты рандомизированного исследования PRODIGE 7. 265 пациентов с изолированными метастазами по брюшине, индексом PCI<25 после выполнения циторедуктивного вмешательства c максимальным размером резидуальной опухоли менее 1 мм были рандомизированы в группу интраоперационной HIPEC (оксалиплатин 360-460 мг/м2 в/брюшинно, лейковорин и фторурацил внутривенно) с последующей системной химиотерапией на протяжении не менее полугода либо в группу одной системной химиотерапии [13]. Добавление HIPEC сопровождалось большей частотой осложнений, но не привело к улучшению ни БРВ, ни общей выживаемости. Таким образом, данное исследование показало важность выполнения оптимальной циторедукции с последующей системной химиотерапией, что позволило достичь высоких отдаленных результатов: 5-летняя БРВ – 13-14%, 5-летняя ОВ – 37-39%.

ПЭТ-КТ для планирования резекции печени

ПЭТ-КТ все больше входит в нашу жизнь, расширяя возможности стадирования, определяет ранний метаболический ответ опухоли на фоне терапии или наличие жизнеспособной резидуальной опухоли после ранее проведенного лечения. При колоректальном раке, в отличие от многих других опухолей, ПЭТ-КТ не показала своего значения ни по одному из вышеуказанных показаний. Наиболее очевидным, казалось бы, ее местом при КРР являются пациенты с изолированными метастазами в печень – кандидаты для локальных методов лечения, когда обнаружение внепеченочных метастазов значимо меняет тактику лечения. На ASCO 2018 был представлен мета-анализ исследований, посвященных роли ПЭТ-КТ перед планируемой резекцией печени. Оказалось, что по данным рандомизированных исследований лечебный подход изменился лишь в 8% случаев, что не отразилось ни на частоте эксплоративных лапаротомий, ни на БРВ, ни на общей выживаемости [14].

Оптимизация применения анти-EGFR антител при метастатическом КРР

Анти-EGFR антитела (цетуксимаб, панитумумаб) прочно вошли в лечение метастатического КРР, увеличивая продолжительность жизни пациентов в первой-третьей линиях терапии. Тем не менее, ряд аспектов до последнего времени оставался неизвестным. В частности, как долго лечить анти-EGFR антителами? Если применять их в качестве поддерживающей терапии, то в монотерапии или в комбинации с химиотерапией? Ранее в небольшом рандомизированном исследовании COIN-B было показано, что полные перерывы в лечении после 3 месяцев терапии приводят к некоторому ухудшению показателей выживаемости до прогрессирования (ВДП) и общей выживаемости [15]. В другом небольшом исследовании MACRO-2 пациенты после 16 недель терапии FOLFOX+цетуксимаб продолжали данную комбинацию или монотерапию [16]. Была отмечена некоторая тенденция к ухудшению ВДП в последней группе, однако интерпретация результатов затруднительна из-за недостаточного числа больных. На ASCO 2018 было доложено многоцентровое исследование VALENTINO из Италии, в котором 229 пациентов после 8 курсов FOLFOX+панитумумаб рандомизировались в группу монотерапии панитумумабом либо в комбинированную группу (режим DeGramont + панитумумаб каждые 2 недели). Исследование имело non-inferiority дизайн, целью которого была демонстрация не большей частоты прогрессирования болезни к 10-му месяцу лечения в группе монотерапии. Оказалось, что добавление в качестве поддерживающей терапии к панитумумабу инфузий фторурацила привело к достоверному увеличению ВДП с 10,2 до 13,0 мес. (ОР 1,55; р=0,011). Выигрыш отмечался во всех подгруппах пациентов. Данные по общей выживаемости еще не доступны из-за малого срока наблюдения за больными.

Таким образом, сегодня мы получили убедительные данные, свидетельствующие о возможности ранней деэскалации индукционного режима (отмена оксалиплатина после 8 недель) и продолжении поддерживающей анти-EGFR терапии в комбинации с химиотерапией в виде режима DeGramont (но не болюсных режимов фторурацила или капецитабина!).

Одним из механизмов резистентности к анти-EGFR антителам является гиперэкспрессия HER-2/neu на опухолевых клетках, изучение данного маркера становится все более актуальным в связи с позитивными результатами применения комбинаций трастузумаба с лапатинибом или трастузумаба с пертузумабом в данной группе пациентов с колоректальным раком. Однако частота встречаемости гиперэкспрессии данного рецептора в популяции больных метастатическим колоректальным раком невелика и составляет порядка 4-5%. Тем более актуальным видится выявление клинических факторов, ассоциированных с данным молекулярным нарушением. При анализе 40 образцов первичной опухоли пациентов с метастазами колоректального рака в головном мозге амплификацию данного гена удалось выявить у 20% больных [17].

Оптимальная последовательность таргетной терапии

Еще со школьной скамьи мы помним постулат, что от перестановки мест слагаемых сумма не изменяется. Верность этого принципа мы видели и при проведении паллиативной химиотерапии: для достижения наибольшей продолжительности жизни неважна последовательность режимов, главное, чтобы пациент их все получил. Однако в последнее время стало появляться все больше данных, говорящих о том, что последовательность таргетной терапии в лечении колоректального рака имеет значение. Так, применение анти-EGFR антител во второй линии сразу после прогрессирования на бевацизумабе малоэффективно и не лучше опции продолжения бевацизумаба и во второй линии терапии [18-19]. При этом если использование анти-EGFR антитела перенести со второй линии терапии на третью (назначив, например, во второй линии одну химиотерапию), то это приводит к повышению показателей ВДП [20]. В этом году было представлено рандомизированное исследовании II фазы REVERCE из Японии, в котором пациентам, ранее получившим оксалиплатин, иринотекан и фторпирмидины, назначался один из вариантов лечения: регорафениб с переходом на цетуксимаб (+иринотекан) при прогрессировании (группа Р-Ц) либо их обратная последовательность (группа Ц-Р). ВДП на первом этапе в обеих группах не различались, однако после перехода при прогрессировании на другой препарат оказалось, что преимущество имеет цетуксимаб (группа Р-Ц). Это привело к достоверному увеличению общей выживаемости (рис. 1). Небольшое число пациентов не позволяет сделать однозначных выводов, однако напрашивается гипотеза о том, что регорафениб способен восстанавливать чувствительность опухоли к лекарственной терапии.

Показатели ВДП и общей выживаемости в исследовании REVERCE

Рисунок 1. Показатели ВДП и общей выживаемости в исследовании REVERCE.

В заключении хочется отметить, что с каждым годом, с одной стороны, все чётче вырисовывается алгоритм выбора терапии как при ранних стадиях, так и при метастатическом раке толстой кишки, что улучшает выживаемость наших пациентов и облегчает работу онколога. Однако, с другой стороны, выделение небольших подтипов опухоли, внедрение новых методов диагностики, биомаркеров и препаратов требует от онколога необходимости постоянных усилий, чтобы продолжать оставаться на острие знаний науки.


Литература:

  1. Ota M, Fujita S, Mizusawa J, et al. Mesorectal excision with or without lateral lymph node dissection for clinical stage II, III lower rectal cancer: Long-term follow-up data of Japan Clinical Oncology Group study JCOG0212. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3607).
  2. Ouchi A, Ikoma N, You YN, et al. Optimizing treatment strategy for advanced rectal cancer in the West and Japan: International multicenter cohort study. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3524).
  3. Kataoka K, Debrie E, Shiozawa M, et al. Prognostic significance of number versus location of positive mesenteric nodes in node positive colon cancer. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3587).
  4. Deng Y, Chi P, Lan P, et al. Modified FOLFOX6 with or without radiation in neoadjuvant treatment of locally advanced rectal cancer: Final results of the Chinese FOWARC multicenter randomized trial. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3502).
  5. Shields AF, Ou FS, Paul J, et al. Effect of age, gender, and performance status (PS) on the duration results of adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer: The IDEA collaboration. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3599).
  6. Федянин М.Ю., Трякин А.А., Тюляндин С.А. Адъювантная химиотерапия после химиолучевого лечения рака прямой кишки. Онкологическая колопроктология, 2014. №2, С. 5-12.
  7. Hong YS, Kim SY, Lee JS, et al. Long-term results of the ADORE trial: Adjuvant oxaliplatin, leucovorin, and 5-fluorouracil (FOLFOX) versus 5-fluorouracil and leucovorin (FL) after preoperative chemoradiotherapy and surgery for locally advanced rectal cancer. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3501).
  8. Wang Y, Zhou M, Yang L, et al. Prognostic value of lymph node yield in locally advanced rectal cancer with neoadjuvant chemoradiotherapy. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e15680).
  9. Tie J, Cohen J, Wang Y, et al. Serial circulating tumor DNA (ctDNA) analysis as a prognostic marker and a real-time indicator of adjuvant chemotherapy (CT) efficacy in stage III colon cancer (CC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3516).
  10. Li L, Zhou W, Li C, et al. Analysis of circulating tumor DNA to monitor disease status in colorectal cancer after surgery. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e15583).
  11. Yang L, Wang Y, Shen L, et al. Predicting treatment outcome of rectal cancer patients underwent neoadjuvant chemoradiotherapy by ctDNA: The potential use of ctDNA monitoring as organ-sparing approach. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3608).
  12. Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, et al. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2003 Oct 15; 21(20): 3737-43.
  13. Quenet F, Elias D, Roca L, et al. A UNICANCER phase III trial of hyperthermic intra-peritoneal chemotherapy (HIPEC) for colorectal peritoneal carcinomatosis (PC): PRODIGE 7. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr LBA3503).
  14. Vargas JD, Solis N, Parpia S, et al. A meta-analysis exploring the role of PET and PET-CT in the management of potentially resectable colorectal cancer liver metastasis. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3547).
  15. Wasan H, Meade AM, Adams R, et al. Intermittent chemotherapy plus either intermittent or continuous cetuximab for first-line treatment of patients with KRAS wild-type advanced colorectal cancer (COIN-B): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014 May; 15(6): 631-639.
  16. Alfonso PG, Benavides M, Ruiz AS, et al. Phase II study of first-line mFOLFOX plus cetuximab (C) for 8 cycles followed by mFOLFOX plus C or single agent (s/a) C as maintenance therapy in patients with wtKRAS. Annals of Oncology. 2014. 25 (suppl_4): iv167-iv209. 10.1093/annonc/mdu333.
  17. Tan R, Chua CWL, Koo SL, et al. HER2 positive rates are enriched amongst colorectal cancer brain metastases: A study amongst 1,920 consecutive patients. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3612).
  18. Hecht JR, Cohn A, Dakhil S, et al. SPIRITT: A Randomized, Multicenter, Phase II Study of Panitumumab with FOLFIRI and Bevacizumab with FOLFIRI as Second-Line Treatment in Patients with Unresectable Wild Type KRAS Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer. 2015 Jun; 14(2): 72-80.
  19. Hiret S, Borg C, Bertaut A, et al. Bevacizumab or cetuximab plus chemotherapy after progression with bevacizumab plus chemotherapy in patients with wtkras metastatic colorectal cancer: A randomized phase II study (Prodige 18 – UNICANCER GI). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 3514).
  20. Cascinu S, Rosati G, Nasti G, et al. Treatment sequence with either irinotecan/cetuximab followed by FOLFOX-4 or the reverse strategy in metastatic colorectal cancer patients progressing after first-line FOLFIRI/bevacizumab: An Italian Group for the Study of GI Cancer phase III trial. Eur J Cancer. 2017 Sep; 83: 106-115.
  21. Aybar PES, Gu C-S, Husien M, et al. Effect of PET-CT on disease recurrence and its management in patients with potentially resectable colorectal cancer liver metastases. The long-term results of a randomized controlled trial. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3527).