Новости онкологии

21.05.2018

Стали известны отдаленные результаты при использовании ниволумаба у больных немелкоклеточным раком легкого

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Диагноз метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) считается смертельным приговором. Химиотерапия способна лишь незначительно отложить наступление летального исхода. Таргетная терапия, показанная меньшинству больных с наличием активирующих мутаций, существенно увеличила продолжительность жизни до 24-30 месяцев по сравнению с 10-12 месяцами при проведении химиотерапии. Однако лишь единичные больные при использовании таргетной терапии имеют шанс прожить более 5 лет. Ситуация стала меняться с использованием иммунотерапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Первый клинический опыт продемонстрировал как высокую непосредственную эффективность, так и увеличение общей выживаемости больных НМРЛ при назначении ингибиторов контрольных точек как в качестве терапии второй линии, так и у ранее нелеченных больных. Однако наши оценки эффективности базируются лишь на 2-летних результатах общей выживаемости. Вот почему так важны любые свидетельства, демонстрирующие возможности иммунотерапии по увеличению отдаленной продолжительности жизни больных раком легкого.

Исследование СА209-003 было исследованием I фазы с расширительной когортой для больных с различными диссеминированными опухолями. Из 306 больных, включенных в исследование, у 129 был НМРЛ. Результаты лечения и 5-летнего наблюдения за этими пациентами сообщены в статье, опубликованной в Journal of Clinical Oncology. У всех включенных больных имелось морфологическое подтверждение диагноза, ранее они получали химиотерапию (не более 5 линий) и прогрессировали на ее фоне и у всех имелись измеряемые проявления болезни. Разрешалось включение больных с наличием мутации EGFR и ALK, метастазами в головной мозг при условии отсутствия признаков их прогрессирования. Включение больных в исследование не зависело от экспрессии PD-L1. Все больные, включенные в исследование, получали ниволумаб в дозе 1, 3, 10 мг/кг каждые 2 недели в течение 96 недель. Лечение прекращали досрочно в случае прогрессирования заболевания или токсичности. Радиологическую оценку динамики опухолевого процесса (критерии RECIST) проводили каждые 8 недель.

Из 129 больных, включенных в исследование, 61% были мужчинами, у 57% был плоскоклеточный рак и 19% получили только одну линию системной терапии по поводу метастатического процесса. Мутация гена EGFR была обнаружена у 13 больных. Из 129 больных 10 (7,8%) закончили запланированные 96 недель лечения, 76 (58,9%) прекратили досрочно в связи с прогрессированием, 27 (20,9%) по причине прогрессирования, 13 (10,1%) отказались по другим причинам и 3 (2,3%) умерли в процессе лечения.

Минимальный срок наблюдения за больными составил 58 мес. Медиана продолжительности жизни для всех больных была 9,9 мес., 5-летняя общая выживаемость – 16%. Показатели 5-летней выживаемости были одинаковыми для больных с аденокарциномой и плоскоклеточный раком, несколько выше у больных, получавших ниволумаб в дозе 3 мг/кг. Отдаленные результаты были одинаковыми у больных с отсутствием экспрессии (<1%) и низкой экспрессией (≥1...≤49%) PD-L1, но существенно лучшей у больных с высокой экспрессией.

Таблица 1. Общая выживаемость больных.

Больные Число
больных
Общая выживаемость
1-летняя 2-летняя 5-летняя
Всего больных 129 49 27 16
Гистология:
   плоскоклеточный рак 54 41% 20% 16%
   аденокарцинома 74 42% 17% 15%
Доза ниволумаба мг/кг:
   1 33 33% 16% 13%
   3 37 56% 26% 26%
   10 59 38% 15% 11%
Экспрессия PD-L1:
   <1% 30 48% 25% 20%
   ≥1...≤49% 38 32% 23% 23%
   ≥50% 13 43% 43 43%
   не определено 61 44% 14 10%

Всего 16 больных пережили 5-летний срок наблюдения (максимальный срок составил 89 месяцев). Не обнаружено существенной разницы при сравнении характеристик больных, проживших менее и более 5 лет, за исключением большой частоты высокой экспрессии PD-L1 в группе долгожителей (50% vs 19%). Из 16 долгожителей 3 пациента получили одну предшествующую ниволумабу линию химиотерапии, 3 – 2 линии, 7 – 3 линии и 3 – 4 линии химиотерапии. У двух больных обнаружена мутация гена EGFR, один из этих пациентов получал эрлотиниб в течение 3 месяцев непосредственно перед началом лечения ниволумабом. У 10 больных ранее была проведена лучевая терапия с лечебной или паллиативной целью. Долгожители получали ниволумаб в дозе 1 мг/кг (3 пациента), 3 мг/кг (7) и 10 мг/кг (6). Закончили запланированный объем лечения 9 больных, у 3 и 4 пациентов лечение было прекращено досрочной по причине прогрессирования или токсичности соответственно.

Из 16 больных у 12 отмечена частичная регрессия опухоли, у 2 – стабилизация и у 3 – прогрессирование заболевания как наилучший ответ на терапию. После прекращения ниволумаба 12 больных в дальнейшем не получали никакого другого лечения в связи с отсутствием признаков прогрессирования. Из 4 больных, получавших дальнейшее лечение, у 2 пациентов была выполнена операция по удалению метастазов и 2 – получали химиотерапию.

В настоящее время ниволумаб зарегистрирован в качестве стандартной терапии второй линии у больных НМРЛ с прогрессированием после цисплатин-содержащей химиотерапии. В данной работе приводится максимальный на сегодняшний день срок наблюдения за больными, которые получали ингибиторы PD-1/PD-L1. Ранее были известны результаты 3-летней выживаемости для ниволумаба (19% для плоскоклеточного и 16% для аденокарциномы), пембролизумаба (19%) и атезолизумаба (19%) у ранее леченных больных НМРЛ. Данные цифры свидетельствуют о сопоставимости результатов лечения разными препаратами с разным механизмом действия. Полученные данные 5-летней выживаемости свидетельствуют, что каждый шестой ранее многократно леченный больной, получивший ниволумаб, имеет шанс прожить 5 лет и более. При этом большинство из них не нуждаются в продолжении лечения поcле окончания терапии ниволумабом в связи с отсутствием прогрессирования. Эти данные контрастируют с показателем 5-летней выживаемости в 6% для больных с метастатическим НМРЛ до появления ингибиторов PD-1/PD-L1. Мы можем ожидать дальнейшего улучшения результатов лечения новыми иммуноонкологическими препаратами за счет использования их на более ранних этапах развития болезни, назначения комбинаций препаратов с различными механизмами иммунологического действия, определения предсказывающих биомаркеров, которые помогут определить опухоли, наиболее чувствительные к этому виду системной терапии. Полученный клинический опыт поможет с большей эффективностью профилактировать, диагностировать и лечить осложнения иммунотерапии, которые все еще являются причиной досрочного прекращения лечения у многих пациентов. Важнейшей задачей для будущих исследований, помимо уже перечисленных, является определение оптимальной с точки зрения эффективности и токсичности продолжительности терапии ингибиторами PD-1/PD-L1.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, ниволумаб.

Литература:

  1. Gettinger S, Horn L, Jackman D, et al. Five-year follow-up of nivolumab in previously treated advanced non-small-cell lung cancer: results from the CA209-003 study. J. Clin. Oncol. 2018.