Новости онкологии

14.05.2018

Конгресс AACR 2018: Пембролизумаб и химиотерапия в качестве первой линии у больных неплоскоклеточным раком легкого

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Ингибиторы контрольных точек ниволумаб, пембролизумаб и атезолизумаб существенным образом изменили лечебные подходы в лечении немелкоклеточного рака легкого. Все три препарата продемонстрировали свое преимущество перед доцетакселом у больных с прогрессированием после комбинаций с включением производных платины. Пембролизумаб у больных с высокой экспрессией (более 50% клеток) PD-L1 продемонстрировал большую эффективность в сравнении с химиотерапией первой линии по данным исследования KEYNOTE 024 [1]. Однако больные с высокой экспрессией PD-L1 составляют меньшинство (25-30%), большинство больных получают химиотерапию с наступлением быстрой прогрессии. Только 50% больных с прогрессией после химиотерапии первой линии с включением платины успевают получить вторую линию. В связи с этим представляется оправданной попытка использования комбинации химиотерапии и ингибиторов PD-L1, в частности пембролизумаба, в качестве первой линии системной терапии у больных с низкой экспрессией PD-L1. Проведенное рандомизированное исследование II фазы показало преимущество комбинации химиотерапии (цисплатин + пеметрексед) и пембролизумаба в сравнении с только химиотерапией у больных метастатической аденокарциномой легкого [2]. Это послужило основанием проведения рандомизированного исследования III фазы по сравнению комбинации химиотерапии и пембролизумаба и химиотерапии только в качестве системной терапии у больных аденокарциномой легкого в качестве первой линии [3].

В исследование KEYNOTE 189 включались больные неплоскоклеточным раком легкого IIIB-IV стадий, с отсутствием мутаций EGFR и ALK, не получавшие ранее химиотерапию по поводу метастатической болезни, с измеряемыми проявлениями болезни, в общем удовлетворительном состоянии (ECOG 0-1), независимо от уровня экспрессии PD-L1 в опухоли. Больные не включались в случае наличия симптоматических проявлений метастазирования в ЦНС, наличия в анамнезе неинфекционных пневмонитов, требующих приема глюкокортикоидов, прием иммуносупрессантов или облучение легких в дозе более 30 Гр. Все больные получали химиотерапию первой линии с включением цисплатина 75 мг/м2 или карбоплатина AUC×5 и пеметрекседа в дозе 500 мг/м2 каждые 3 недели 4 курса. Больные рандомизировались в соотношении 2 к 1 в группу пембролизумаба 200 мг каждые 3 недели, 35 введений (до 2 лет) или плацебо. Стратификационными факторами были экспрессия PD-L1 (PD-L1 >1% vs <1%), использование карбоплатина или цисплатина, статус курения (никогда не куривший vs бывший и настоящий курильщик). Основными критериями эффективности были общая выживаемость и время до прогрессирования. Вторичными критериями были частота объективного эффекта и токсичность.

В исследование было включено 616 больных: 410 – в группу пембролизумаба и 206 – в группу плацебо. Медиана возраста больных составила 64 года, у подавляющего большинства (96%) диагностировали аденокарциному, бессимптомные метастазы в ЦНС на момент включения имели 17%, частота экспрессии PD-L1 <1% составила 31%, 1-49% – 30%, более 50% – 33%, не определена – у 6% пациентов, ранее проведенная терапия (лучевая или адъювантная) – у 11% больных. Все запланированные 4 курса химиотерапии получили 82,5% больных в группе пембролизумаба и 74,3% в группе плацебо.

При медиане времени наблюдения 10,5 месяца 33,8% и 17,8% больных в группах пембролизумаба и плацебо соответственно продолжают лечение в рамках протокола. В группе плацебо 67 (32,5%) больных после прогрессирования заболевания были переведены на лечение пембролизумабом. Одногодичная выживаемость в группе пембролизумаба и плацебо составила 69,2% и 49,4% соответственно, медиана продолжительности жизни не достигнута в группе пембролизумаба и составила 11,3 мес. в группе плацебо. Это соответствует снижению относительного риска смерти на 51% (HR=0,49; p<0,001). Преимущество пембролизумаба отмечено во всех изученных подгруппах. Относительный риск смерти при добавлении пембролизумаба был снижен на 41% в группе с отсутствием экспрессии PD-L1, на 45% – в группе с экспрессией PD-L1 1-49% и на 58% – в группе с экспрессией более 50%.

Добавление пембролизумаба увеличило медиану времени до прогрессирования с 4,9 мес. в группе плацебо до 8,8 мес., что соответствует снижению риска прогрессирования на 48% (HR=0,52; p<0,0001). Одногодичная выживаемость без прогрессирования составила 34,1% в группе пембролизумаба и 17,3% в группе плацебо. Объективный эффект зарегистрирован у 47,6% больных в группе пембролизумаба и у 18,9% больных в группе плацебо, медиана продолжительности ответа 11,2 мес. и 7,8 мес. соответственно.

Побочные эффекты любой степени выраженности отмечены у 99,8% в группе пембролизумаба и у 99% в группе химиотерапии, частота осложнений 3-4 степени – у 67,2% и 65,8% соответственно. Побочные эффекты послужили причиной прекращения лечения у 13,8% в группе пембролизумаба и у 7,9% в группе плацебо, причиной смерти – у 6,7% и 5,9% соответственно. Частота побочных эффектов у больных, получавших цисплатин и карбоплатин, была одинаковой. Наиболее частыми побочными эффектами в обеих группах были тошнота, анемия, слабость, диарея, частота которой была выше в группе пембролизумаба. Среди осложнений 3-4 степени чаще всего наблюдали анемию и нейтропению. В группе пембролизумаба чаще встречалась фебрильная нейтропения и острая почечная недостаточность (2%). Иммуноопосредованные побочные эффекты любой выраженности отмечены у 22,7% больных, 3-4 степени – у 8,9%. 3 больных с развившимися пневмонитами погибли от этого осложнения.

По данным исследования KEYNOTE 189, добавление пембролизумаба к химиотерапии первой линии снижает относительный риск смерти примерно в два раза у больных метастатическим неплоскоклеточным раком легкого с отсутствием активирующих мутаций. Этот позитивный эффект наблюдается у всех больных независимо от экспрессии PD-L1. С учетом позитивных результатов исследования KEYNOTE 024, данные KEYNOTE 189 подтверждают целесообразность добавления пембролизумаба к химиотерапии первой линии с метастатической аденокарциномой. Наибольший выигрыш от добавления пембролизумаба к химиотерапии получили больные с высокой экспрессией PD-L1 в опухоли. Остается неясным, есть ли выигрыш от использования комбинации химиотерапии и пембролизумаба в сравнении с пембролизумабом только, который в монотерапии показал высокую эффективность у больных с высокой экспрессией PD-L1. Этот вопрос подлежит разрешению при проведении будущих рандомизированных исследований.

Добавление пембролизумаба к химиотерапии не привело к существенному увеличению токсичности последней, однако добавило иммуноопосредованные реакции. Наиболее серьезной токсичностью были острая почечная недостаточность в результате нефрита, механизм развития которого не совсем понятен. Это может быть следствием нефротоксичной платины или иммунноопосредованного нефрита или того и другого вместе. Частота развития пневмонитов и гибели пациентов по этой причине существенно не отличается от частоты подобных осложнений при назначении пембролизумаба в монотерапии у больных раком легкого.

Таким образом, авторы делают вывод, что добавление пембролизумаба к химиотерапии первой линии у больных неплоскоклеточным диссеминированным раком легкого приводит к достоверному увеличению продолжительности жизни и безрецидивной выживаемости независимо от характера экспрессии PD-L1 в опухоли.


Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, аденокарцинома, пембролизумаб, химиотерапия, первая линия.

Литература:

  1. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 1823-33.
  2. Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of theopen-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol. 2016; 17: 1497-508.
  3. Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2018; this article was published on April 16, 2018.