Новости онкологии

07.05.2018

Боль и применение опиоидных анальгетиков у пациентов с онкологическими заболеваниями: преимущества, риски и возможные альтернативы

Статья подготовлена по материалам доклада Mike Bennett, Judith A. Paice и Mark Wallace на конгрессе ASCO 2017.

Узнать больше можно на конференции RUSSCO
«Поддерживающая терапия в онкологии»

(18-19 мая 2018, Санкт-Петербург)

К сожалению, боль по-прежнему остается очень частым следствием онкологического заболевания и его лечения. В крупном исследовании, в котором участвовало более 5000 взрослых пациентов с диагнозом рака, 56% страдали от боли средней и высокой интенсивности как минимум раз в месяц [1]. Большой системный анализ 52 исследований подтвердил такую высокую распространенность болевого синдрома, выявив, что 53% пациентов на всех стадиях онкологических заболеваний испытывают боль [2]. Несмотря на то, что по последним данным лечение болевого синдрома улучшилось, проблема недостаточного лечения сохраняется, а новые трудности грозят нарушить тот нестойкий прогресс, которого удалось достичь некоторое время назад [3]. Имеющиеся трудности довольно многочисленны, среди них такие, как недостаточное образование, ограниченность времени и ограниченный доступ ко всем существующим видам лечения [4]. Комплексное лечение болевого синдрома при онкологических заболеваниях включает тщательное обследование, а также фармакологические и нефармакологические методы лечения, применение интегративного подхода и инвазивных методов [5]. При этом оплата или возмещение по страховке многих перечисленных выше методов терапии весьма ограничено, в частности, это касается таких видов лечения, как психологическое консультирование, физио- или реабилитационная терапия, массаж, методы интегративной медицины. В результате из всех имеющихся методов лечения болевого синдрома при онкологических заболеваниях доступной остается лишь фармакотерапия.

Опиоидные анальгетики оказываются в данном случае основным видом фармакологического лечения и являются крайне важным средством для пациентов с болевым синдромом на поздней стадии онкологических заболеваний. Наряду с этим растет наше понимание рисков отдаленных побочных эффектов, в том числе возможное злоупотребление и зависимость, что вызывает обеспокоенность при длительном применении опиоидных анальгетиков у пациентов, перенесших рак [6]. Эти проблемы, касающиеся использования опиоидных анальгетиков, а также необходимость альтернативных анальгетиков, которые были бы безопасными и эффективными, объясняют растущий интерес к потенциальной пользе каннабиса для лечения болевого синдрома при онкологических заболеваниях.


Опиоидные анальгетики на поздних стадиях онкологических заболеваний:
доступность, эффективность, результаты

Доступность

Местно-прогрессирующий рак или рак с метастазами часто сопровождается болевым синдромом. Проведенный van den Beuken-van Everdingen системный анализ показал, что частота возникновения болевого синдрома растет по мере прогрессирования заболевания, и на поздних стадиях от боли страдают около 64% пациентов [2]. Около 45% пациентов на поздней стадии онкологических заболеваний испытывают боль средней или высокой интенсивности (минимум 5 баллов по десятибалльной шкале оценки боли) [1,2].

Морфин и другие сильнодействующие опиоидные анальгетики являются ключевыми препаратами для купирования болевого синдрома у пациентов на поздних стадиях онкологических заболеваний. С 1986 г. сильнодействующие опиоидные анальгетики являются основным классом препаратов при лечении болевого синдрома у онкологических пациентов согласно «Схеме ступенчатого обезболивания» Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [7]. Каждый год во всем мире 8,2 млн. пациентов умирает на поздней стадии рака, и по оценке ВОЗ 6 млн. из них не получают адекватного лечения или вовсе не имеют возможности получать обезболивающую терапию сильнодействующими опиоидными анальгетиками, главным образом потому, что за последние десятилетия доступность опиоидных анальгетиков в беднейших странах, которые при этом являются самыми населенными, не увеличилась [8,9]. В основном это происходит по причине жесткого ограничения обеспечения и доступа к данным препаратам законодательствами государств [10]. Даже в развитых странах, где пациенты имеют доступ к опиоидным анальгетикам, по крайней мере 32% онкологических пациентов получают недостаточное лечение болевого синдрома [3]. Существуют обоснованные опасения, что рецептурные опиоидные анальгетики, помимо использования для лечения симптомов поздней стадии рака, могут употребляться не по назначению. В связи с этим в частности в Соединенных Штатах ужесточаются правила рецептурного назначения опиоидных анальгетиков [11]. Недопустимо, чтобы такое ужесточение требований к назначению опиоидных анальгетиков приводило к ухудшению имеющейся ситуации недостаточного лечения болевого синдрома у пациентов на поздних стадиях онкологических заболеваний [12].

Ретроспективный когортный анализ показал, что только 43-48% онкологических пациентов Великобритании получали сильнодействующие опиоидные анальгетики перед смертью [13,14], в Норвегии доля таких пациентов составила 60% [15]. Ziegler с соавт. в своем исследовании [14] показали, что для 6080 пациентов медиана между началом лечения сильнодействующими опиоидными анальгетиками и смертью составила 9 недель, при этом чем больше был возраст пациента, тем, как правило, значительно позже начиналось лечение, что согласуется с данными других исследований [13,15]. Пациентам, которые скончались в больнице, реже выписывали опиоидные анальгетики в то время, пока они находились дома, и они с большей вероятностью поздно начинали принимать сильнодействующие опиоидные анальгетики по сравнению с пациентами, которые умирали в хосписе. Эти различия не зависели от вида рака, длительности заболевания или от тяжести социально-экономических условий. Это заставляет думать, что неадекватное лечение болевого синдрома в домашних условиях приводит к госпитализации и к последующей смерти в больнице. В связи с этим ранняя диагностика болевого синдрома может помочь улучшить доступ к опиоидным анальгетикам и улучшить результат лечения пациентов.

Даже в развитых странах онкологические пациенты, по-видимому, получают доступ к лечению сильнодействующими опиоидами на довольно позднем этапе заболевания. Одной из методологических проблем этих эпидемиологических данных является невозможность сопоставления с индивидуальными данными болевого синдрома конкретного пациента. Это значит, что по-прежнему непонятно, начинают ли назначать опиоидные анальгетики тогда же, когда пациент начинает страдать от боли перед наступлением смерти, или же речь идет о недостаточном лечении болевого синдрома. Второй вариант кажется более вероятным, если принять в расчет данные эпидемиологических исследований на больших когортах о продолжительности болевого синдрома у онкологических пациентов [1].

Эффективность

Насколько эффективны сильнодействующие опиоидные анальгетики при лечении болевого синдрома у онкологических пациентов? Первые обсервационные исследования, которые изучали эффективность ступенчатой схемы ВОЗ, позволяют предположить, что данный подход помогает купировать болевой синдром примерно у 73% онкологических пациентов [16,17]. В абсолютных величинах результаты одного рандомизированного исследования, которое сравнивало применение морфина и оксикодона у онкологических пациентов с болевым синдромом, показали, что оба сильнодействующих опиоидных анальгетика обеспечивали эффективное купирование болевого синдрома у 75% пациентов [18]. Оба сильнодействующих опиоидных анальгетика в каждой из групп в среднем уменьшали выраженность боли на 3 балла по 10-балльной шкале оценки боли, однако эти результаты не сравнивались с плацебо. Разницы в выявленных нежелательных явлениях также не наблюдалось.

Более детальные и сопоставимые данные были получены посредством мета-анализа клинических исследований сильнодействующих опиоидных анальгетиков. Национальный институт охраны здоровья и совершенствования медицинской помощи (National Institute for Health and Clinical Excellence – NICE) Великобритании опубликовал подробный мета-анализ, подтверждающий отсутствие значимых отличий в эффективности морфина, оксикодона, трансдермального фентанила и трансдермального бупренорфина [19]. В частности, не было обнаружено разницы в проявлении нежелательных явлений при применении морфина и оксикодона, которые, вероятно, являются наиболее часто назначаемыми сильнодействующими опиоидными анальгетиками при болевом синдроме у онкологических пациентов по всему миру [20]. В целом не было обнаружено различий в частоте нежелательных явлений между всеми исследуемыми сильнодействующими опиоидными анальгетиками, однако вероятность запора при применении трансдермальных опиоидных анальгетиков оказалась намного ниже (соотношение рисков 0,43; p<0,002).

В другом недавно опубликованном рандомизированном исследовании непосредственно сравнивались между собой те же самые четыре сильнодействующих опиоидных анальгетика (морфин, оксикодон, трансдермальный фентанил и трансдермальный бупренорфин). Исследование Corli c соавт. [21] не выявило различий в эффективности всех четырех опиоидных анальгетиков (каждый на уровне группы обеспечивал уменьшение выраженности боли в среднем примерно на 3 балла по 10-балльной шкале оценки боли). Что интересно, разницы между препаратами в частоте запоров также не отмечалось. Единственное значимое отличие наблюдалось между морфином и фентанилом в частоте галлюцинаций (13,2% против 2,4%; p=0,001) и выраженной спутанности сознания (15,5% против 6,3%; p=0,018), что говорит в пользу применения трансдермального фентанила.

Подводя итог, можно сказать, что сильнодействующие опиоидные анальгетики весьма эффективны при купировании болевого синдрома у онкологических пациентов: ответ на лечение составляет 75%, а уменьшение интенсивности боли в среднем составляет от 6 до 3 баллов по 10-балльной шкале боли [20,21]. При проведении сравнения с ранними оценками схемы ступенчатого обезболивания ВОЗ более поздние данные позволяют предположить, что эффективность подхода, предложенного ВОЗ, полностью полагается на сильнодействующие опиоидные анальгетики, другие схемы при этом подходе не играют значительной роли. Эти исследования лежат в основе международных рекомендаций по применению сильнодействующих опиоидных анальгетиков при болевом синдроме у онкологических больных, которые предписывают в качестве лечения первой линии морфин, оксикодон, трансдермальный фентанил или трансдермальный бупренорфин исходя из эффективности [5,22]. В Великобритании рекомендации NICE предлагают морфин в качестве опиоидного анальгетика первой линии по причине того, что он стоит значительно дешевле [19].

Результаты

Что может являться значимым результатом для онкологического пациента, страдающего болевым синдромом? Понятно, что сами пациенты говорят о том, что они хотели бы избавиться от боли, хотя, как правило, они на самом деле не ожидают того, что боль полностью уйдет [23]. Bender с соавт. в своем исследовании [24] выявили, что больные раком хотят понимать причину возникновения боли, знать, чего ожидать, какими способами можно облегчить боль (в том числе они хотели бы рассеять свои опасения относительно сильнодействующих опиоидных анальгетиков), и как можно справляться с болью, включая возможность общения на эту тему с другими людьми и получение поддержки. Результаты нескольких значимых исследований показали, что пациенты, по-видимому, могут определять зависимость боли от возможности сохранять физиологическую активность, работу, поддерживать отношения с родственниками и друзьями [24,25].

Чтобы быть в состоянии выполнять эти действия, часто пациенты стараются уменьшить как воздействие боли, так и влияние анальгетиков на когнитивную сферу, чтобы по возможности сохранять активность [26]. Это, как правило, приводит к тому, что пациенты пытаются находить компромисс между болью и обезболиванием, что в свою очередь влияет на соблюдение режима приема препарата. Концепция компромисса в медицинской литературе недостаточно освещена, но уже сейчас понятно, что пациентам важно достичь тех результатов, которые они считают для себя значимыми. По этой причине врач должен попытаться понять предпочтения пациента при назначении и проведении лечения сильнодействующими опиоидными анальгетиками онкологическим больным.

Основным приоритетом для врачей при выборе стратегии лечения болевого синдрома у онкологических пациентов на поздних стадиях должна быть помощь достижения баланса между купированием боли и побочными эффектами от обезболивающей терапии для того, чтобы обеспечить оптимальное физическое состояние и обучить их самопомощи [27,28]. Если слишком упростить эти важнейшие желаемые результаты, сводя их к оценке по шкале интенсивности боли, то такой метод оценки не будет точным (пациент может быть доволен достигнутым балансом при применении обезболивания, но при этом характеризовать свою боль как более интенсивную), либо не будет достаточно информативным (пациент может находить уровень обезболивания неудовлетворительным несмотря на более низкий балл по шкале боли, поскольку он страдает от побочных эффектов опиоидных анальгетиков, которые значительно ограничивают его в повседневной жизни). Ориентированность на оценку влияния боли и обезболивающей терапии на повседневную активность и на степень самоэффективности (способности справляться с трудностями) крайне важна для успешной терапии болевого синдрома.


Применение опиоидных анальгетиков у выздоровевших от рака:
польза, риск, актуальные проблемы

В настоящее время в Соединенных Штатах насчитывается примерно 15,5 млн. человек, выздоровевших от рака, а к 2040 году ожидается, что их число вырастет до 26,1 млн. [29]. Более чем две трети из числа этих пациентов прожили 5 лет и более после постановки диагноза, а 44% прожили 10 лет и больше [29]. В основном такие впечатляющие данные о выживаемости – результат выдающихся достижений в разработке все более эффективных методов лечения рака. К сожалению, многие из этих крайне эффективных методов лечения также приводят к персистирующему болевому синдрому. В результате, как показывают исследования, частота развития болевого синдрома у пациентов, выздоровевших от рака, может составлять 40% и выше [2,30,31].

Риск и польза

При том, что опиоидные анальгетики играют понятную и важную роль в лечении болевого синдрома у пациентов на поздних стадиях, их роль в купировании боли у людей, выздоровевших от рака, менее очевидна. Недавно выпущенные ASCO «Клинические рекомендации по лечению хронического болевого синдрома у взрослых пациентов с онкологическим заболеванием в анамнезе» демонстрируют результаты системного анализа исследований, изучающих лечение хронической боли у пациентов, перенесших онкологическое заболевание [6]. Один из таких системных анализов рандомизированных контролируемых исследований применения опиоидных анальгетиков при лечении боли у онкологических пациентов выявил всего несколько достоверных долгосрочных исследований [32]. В большом исследовании, где приняло участие более 500 человек, пациенты случайным образом распределялись в одну из четырех групп лечения опиоидными анальгетиками, длительность лечения составляла 28 дней. За период более чем 4 недели показатели самого высокого значения и среднего значения интенсивности боли снизились, при этом не было обнаружено разницы в результатах между препаратами [21]. Во многих случаях наблюдались изменения схемы лечения, в том числе повышение дозы, переключение на другие опиоидные анальгетики и добавление адъювантных анальгетиков, а примерно у 15% пациентов лечение оказалось неэффективным [21]. Хотя клинический опыт показывает, что для определенных пациентов опиоидные анальгетики являются безопасным и эффективным средством купирования боли, до настоящего времени не было проведено исследований, результатами которых врачи могли бы руководствоваться при решении о назначении опиоидных анальгетиков людям, выздоровевшим от рака.

Наряду с тем, что на данный момент нет четкого представления о долгосрочной эффективности опиоидных анальгетиков, появляется все большее понимание опасности побочных эффектов, связанных с их длительным применением (схема 1). Помрачение сознания, воздействие на либидо и репродуктивную функцию, гипералгезия и нарушения сна – все эти явления могут оказывать влияние на профессиональную деятельность, личные отношения и в целом на качество жизни [33-35]. Неоднозначные, вызывающие беспокойство данные, полученные на ранних этапах исследований с использованием лабораторных моделей, позволяют предположить, что опиоидные анальгетики могут влиять на иммунитет [36,37] и на прогрессирование опухоли [38,39], но пока слишком рано судить, являются ли эти результаты клинически значимыми. Особое опасение в свете наблюдаемой в данный момент эпидемии злоупотребления наркотическими веществами вызывает возможность развития зависимости от опиоидных или от других препаратов, что наблюдалось в случае неонкологических пациентов с хроническим болевым синдромом [11,40,41].

Схема 1. Побочные эффекты, связанные с длительным
применением опиоидных анальгетиков [6, 33-35].

  • Запоры
  • Помрачение сознания
  • Симптомы нарушений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (изжога, тошнота, вздутие)
  • Эндокринопатия (гипогонадизм/гиперпролактинемия)
  • Слабость
  • Бесплодие
  • Остеопороз/остеопения
  • Снижение либидо
  • Снижение частоты/длительности или прекращение менструаций
  • Нейротоксические эффекты
  • Миоклония
  • Другие нарушения психического состояния (в том числе изменения настроения, ухудшение памяти, у пожилых пациентов – повышенный риск падения)
  • Риск возникновения индуцированной опиоидами гипералгезии (частота и механизм возникновения мало изучены, но вызывает опасения корреляция между увеличением дозы и усилением боли)
  • Нарушения дыхания во сне
  • Повышение риска при параллельном приеме бензодиазепинов у пациентов, предрасположенных к ночному апноэ
  • Впервые выявленное ночное апноэ
  • Ухудшение течения синдрома ночного апноэ

Способы снижения риска

Методы снижения риска возникновения нежелательных эффектов включают тщательное обследование и осознание важности контроля соблюдения режима лечения. Существуют способы быстрого первоначального выявления риска злоупотребления, хотя на данный момент ни один из них не был утвержден непосредственно для популяции онкологических пациентов. Ключевыми факторами, которые ассоциируются с риском злоупотребления/зависимости у пациентов с неонкологическим диагнозом, являются мужской пол, возраст моложе 65 лет, анамнез злоупотребления опиоидами, депрессия, семейный анамнез злоупотребления психоактивными веществами, курение, пребывание в местах лишения свободы в прошлом или в настоящее время, посттравматическое стрессовое расстройство [42-45].

Контроль соблюдения режима приема препаратов может включать в себя подписание формы договора об использовании учетного психоактивного препарата, проверка данных по программе лекарственного мониторинга рецептурных препаратов, периодическое тестирование на содержание наркотиков, учет выданного и использованного препарата и разъяснительная работа с пациентами [46-51]. После просмотра результатов обследования, скринингового анализа мочи на наркотики и данных программы лекарственного мониторинга рецептурных препаратов врач должен принять решение о назначении схемы лечения, учитывая принадлежность пациента к той или иной группе риска. Если уровень риска невысокий, а интенсивность боли требует назначения опиоидного анальгетика, врач-онколог может назначить препарат данной группы. При умеренном или высоком риске злоупотребления онколог должен решить, насколько серьезно интенсивность боли влияет на физическое или психическое благополучие пациента и есть ли приемлемая альтернатива опиоидным препаратам. Если боль серьезно влияет на благополучие пациента, при этом нет разумной альтернативы опиоидным анальгетикам, а риск злоупотребления или незаконного использования/продажи препарата является предотвратимым, то врач может назначить эту группу препаратов. Независимо от уровня риска нужно всегда рассматривать возможность оптимальной схемы лечения неопиоидными анальгетиками, а также нелекарственными методами терапии.

Если назначаются опиоидные анальгетики, необходим постоянный контроль соблюдения режима лечения. Частота такого контроля определяется уровнем риска (таблица 1) [6]. Если опиоидные анальгетики оказываются неэффективны или в случае возникновения серьезных побочных эффектов, нужно тщательно взвесить возможность смены схемы лечения.

Таблица 1. Предотвращение рисков и контроль соблюдения режима лечения.

Тактика Низкий риск Умеренный риск Высокий риск
Оценка группы риска
  • Отсутствие злоупотребления алкоголем или наркотиками в анамнезе, отсутствие семейного анамнеза злоупотребления алкоголем или наркотиками
  • Отсутствие серьезных психических расстройств в анамнезе
  • Более пожилой возраст
  • Пациент не курит
  • Наличие надежной социальной поддержки
  • Злоупотребление алкоголем или наркотиками в давнем прошлом
  • Наличие зависимости в анамнезе с устойчивым выздоровлением и наличие условий, способствующих устойчивому выздоровлению
  • Признаки злоупотребления алкоголем или наркотиками в семейном анамнезе
  • Анамнез серьезного психического расстройства с успешным исходом лечения
  • Более молодой возраст
  • Курение
  • Физическое или сексуальное насилие в анамнезе
  • Отсутствие стабильной социальной поддержки
  • Наличие людей с наркотической зависимостью в кругу общения пациента
  • Злоупотребление алкоголем или наркотиками в недавнем прошлом либо множественные эпизоды злоупотребления алкоголем или наркотиками
  • Наличие зависимости в анамнезе и отсутствие условий, способствующих устойчивому выздоровлению
  • Установленные данные о злоупотреблении алкоголем или наркотиками в семейном анамнезе
  • Серьезные психические расстройства в анамнезе
Контроль соблюдения режима лечения и предотвращение рисков Контроль соблюдения режима лечения как минимум раз в год

Контроль обычно включает:
  • Подробный расспрос касательно поведения в отношении получаемого препарата
  • Расспрос членов семьи, изучение записей, сделанных другими врачами
  • Проверка данных по программе лекарственного мониторинга учетных препаратов
  • Скрининговый анализ мочи на наркотики
Контроль соблюдения режима лечения как минимум 2 раза в год (при более высоком риске контроль проводится чаще)

Контроль обычно включает:
  • Подробный расспрос касательно поведения в отношении получаемого препарата
  • Расспрос членов семьи, изучение записей, сделанных другими врачами
  • Проверка данных по программе лекарственного мониторинга учетных препаратов
  • Скрининговый анализ мочи на наркотики
Контроль соблюдения режима лечения как минимум каждые 2-3 месяца и более частые посещения

Контроль обычно включает:
  • Подробный расспрос касательно поведения в отношении получаемого препарата
  • Расспрос членов семьи, изучение записей, сделанных другими врачами
  • Проверка данных по программе лекарственного мониторинга учетных препаратов
  • Скрининговый анализ мочи на наркотики
  • Учет выданного и использованного препарата
Действия в случае аберрантного поведения
  • Переоценить тактику лечения, рассмотреть возможность преимущественного использования неопиоидных анальгетиков
  • Переоценить тактику лечения, рассмотреть возможность преимущественного использования неопиоидных анальгетиков
  • Переоценить тактику лечения, рассмотреть возможность преимущественного использования неопиоидных анальгетиков
  • Повторная выдача препарата прекращается или строго контролируется
  • Препарат выписывается в небольшом количестве более часто
  • Недопустимо одновременное использование более чем одного опиоидного анальгетика (например, недопустимо назначение второго опиоидного анальгетика короткого действия для купирования «прорывной» боли пациентам, которые ежедневно получают опиоидный анальгетик длительного действия)
  • Обязательная консультация с наркологом/психиатром

* Уровень риска определяется наличием одного или нескольких факторов, перечисленных в соответствующих категориях риска.

Учитывая серьезность эпидемии злоупотребления/зависимости от опиоидных средств, врачи-онкологи должны быть насторожены в отношении возможности злоупотребления, тем более что онкологические пациенты могут рассматриваться как потенциальный источник учетных препаратов. Было доказано, что обучение правилам безопасного хранения и утилизации препарата повышает шансы более осознанного и безопасного использования препаратов пациентами [52].


Использование каннабиноидов при лечении болевого синдрома у онкологических пациентов

За последние 20 лет отношение широкой общественности и медицинского сообщества к канабиноидам сильно поменялось. Более половины штатов США легализовали их для медицинского, а многие и для личного использования, хотя они по-прежнему остаются вне закона на федеральном уровне. При таком меняющемся подходе у медицинских специалистов в области онкологии и у пациентов возникает много непростых вопросов:

  • Насколько каннабиноиды помогают облегчить боль?
  • Должен ли врач рекомендовать каннабиноиды для лечения болевого синдрома, в частности, болевого синдрома на фоне онкологического заболевания?
  • Какие существуют риски и побочные эффекты?
  • Как может пациент получить и как должен применять препарат на основе каннабиноидов?
  • Как должен врач, который назначает каннабиноиды, выбирать пациентов, которым подойдут эти препараты, и как он должен осуществлять контроль?
  • С какими юридическими проблемами могут столкнуться медицинские работники и исследователи при использовании каннабиноидов?

Состав каннабиса

Растение каннабис содержит более 400 химических веществ, из них более 80 принадлежат к группе каннабиноидов [53]. Дельта-9-тетрагидраканнабинол (Δ9-THC – delta-9-tetrahydrocannabinol) – самый известный из них, он является основным психоактивным веществом каннабиса [54-56]. Это вещество симулирует действие анандамида – эндогенного каннабиноида, который вырабатывается у человека, и имеет примерно одинаковую тропность к рецепторам CB1 и CB2.

Каннабидиол (cannabidiol – CBD) является вторым по содержанию компонентом каннабиса после THC [55]. Считается, что он имеет более широкое медицинское применение, чем THC, в результате чего выросла потребность в медицинской разновидности марихуаны и в фармацевтических препаратах с более высоким содержанием CBD, чем в обычной марихуане, используемой для развлечения [57]. В основном считается, что CBD не обладает психоактивным действием, зато клиническая практика показала, что он может облегчать судорожные припадки, мышечные спазмы и уменьшать воспаление [54,56]. Он очень слабо связывается рецепторами CB1 и CB2 и может выступать как обратный агонист/антагонист [54,55]. Подобное взаимодействие с рецепторами СВ может снижать некоторые психотропные эффекты THC [54].

Помимо цельнолистового каннабиса есть и другой класс фитоканнабиноидов, совместно именуемых как медицинские экстракты на основе каннабиса. Их извлекают путем экстракции непосредственно из растения каннабиса. Есть два подвида медицинских экстрактов на основе каннабиса: (1) полученные фармацевтическими компаниями в строго регулируемых и контролируемых условиях и прошедшие тщательные клинические исследования и (2) те, которые производятся и продаются непосредственно в пунктах выдачи медицинской марихуаны без контроля со стороны надзорных органов и без проведения клинических исследований.

Фармакологические свойства каннабиноидов

Фармакологические характеристики большинства каннабиноидов остаются по-прежнему неизученными. Тем не менее, исследователи выявили основные механизмы, лежащие в основе действия активных веществ в составе каннабиса, в том числе THC, CBD и каннабинола. Задачу изучения осложняет наличие крайне разнообразных путей абсорбции, поскольку существует огромное число форм препаратов и путей введения, в том числе ингаляционный путь, прием внутрь, а также абсорбция путем оральной, сублингвальной, наружной или ректальной аппликации [58]. В течение многих веков основным путем употребления каннабиноидов было вдыхание дыма каннабиса или гашиша. Невозможность установить точную концентрацию THC и других каннабиноидов в каннабисе, отсутствие контроля производства и отсутствие испытаний большинства производных медицинской марихуаны, а также разнообразие путей употребления делает задачу предсказать фармакологические эффекты препаратов затруднительной [56].

В целом при вдыхании каннабиса происходит предсказуемо быстрое увеличение концентрации каннабиноидов в плазме с коротким периодом полувыведения, что позволяет довольно легко подобрать дозу для достижения нужного эффекта. При употреблении внутрь эффект отсроченный, пик концентрации в плазме более длительный, а наступление пика концентрации более непредсказуемо. При чрезслизистом введении наступление пика концентрации происходит примерно так же, как и при употреблении внутрь, но он достигается быстрее и длится меньше. Такое разнообразие способов введения позволяет в клинической практике выбирать оптимальный метод в зависимости от ситуации. Например, для пролонгированного эффекта большинство пациентов предпочитает употребление внутрь перед сном, а в течение дня предпочтителен ингаляционный путь (Wallace M, на личном опыте).

Взаимодействие опиоидной и каннабиноидной систем

В свете эпидемии случаев передозировки рецептурных опиоидных препаратов в Соединенных Штатах вызывает опасение все более широкое использование медицинского каннабиса и возникают вопросы о его влиянии на этот феномен. Исследования показывают, что в тех штатах, где медицинский каннабис был легализован, наблюдалось снижение частоты случаев передозировки опиоидных анальгетиков [59]. Недавно проведенное методом поперечного среза ретроспективное исследование показало, что использование медицинского каннабиса сокращает использование опиоидных препаратов на 64%, снижает лекарственные побочные эффекты и улучшает качество жизни [60]. В другом исследовании, которое изучало взаимодействие опиоидов и каннабиноидов, принял участие 21 пациент с хроническим болевым синдромом. Пациенты дважды в сутки принимали препараты оксикодона или морфина замедленного высвобождения. Эти пациенты в течение 5 дней вдыхали пары каннабиса 3 раза в день. В результате отмечалось уменьшение болевого синдрома на 27%, при этом концентрация опиоидов в плазме не менялась. Проведенная пульс-оксиметрия не выявила снижения насыщения кислородом, что позволяет предположить, что каннабиноиды не усиливают подавление дыхательной функции, вызванное опиоидами [61].

Применение каннабиноидов в качестве анальгетиков

Количество проведенных рандомизированных контролируемых исследований, изучавших роль каннабиноидов в лечении болевого синдрома, весьма ограничено. Однако их число растет, что обусловлено актуальностью проблемы хронического болевого синдрома и необходимостью найти более безопасные способы лечения без обязательного использования опиоидных препаратов. Проблема исследований, однако, осложняется текущим федеральным законодательством, которое классифицирует каннабиноиды как препараты категории I, а также отсутствие в различных исследованиях каннабиноидов единого стандарта формы препарата и пути введения. В исследованиях используются как различные формы каннабиноидов (т.е. целое растение, экстракт или синтезированные вещества), так и различные пути введения (ингаляционный, внутрь, чресслизистый) и дозировка, что очень затрудняет интерпретацию результатов. Все проведенные в настоящее время исследования в основном изучали THC. Исследований, изучавших CBD, не проводилось, хотя интерес к этому веществу растет по причине того, что он практически не оказывает психоактивного воздействия. К настоящему моменту все виды каннабиса, предоставляемые национальными институтами здравоохранения для использования в исследованиях, имели содержание CBD менее 1%. В таблице 2 приведен обзор данных отдельных рандомизированных контролируемых исследований применения каннабиса при болевом синдроме различного генеза [61-76].

Таблица 2. Обзор опубликованных данных исследований
применения каннабиноидов при лечении болевого синдрома.

Вид боли Исследуемый каннабиноид Результат Выраженность
побочных
эффектов
Ссылки
Хроническая
боль
ТНС/Каннабидиол (п/я спрей) Уменьшение боли Легкая Blake, 2005
Уменьшение боли Легкая Notcutt, 2004
ТНС (п/я спрей) Уменьшение боли Легкая Notcutt, 2004
Каннабидиол (п/я спрей) Уменьшение боли Легкая Notcutt, 2004
Нейропатическая
боль
Каннабис (курение) Уменьшение боли
(дозозависимый эффект)
Легкая Wallace, 2015
Уменьшение боли
(при высоких дозах)
Легкая Ware, 2010
Уменьшение боли
(при высоких дозах)
2 случая
токсического
психоза
Ellis, 2008
Уменьшение боли
(при высоких дозах)
Легкая Wilsey, 2008
Уменьшение боли Легкая Abrams, 2007
Набиксимолс (п/я спрей) Уменьшение боли Легкая Serpell, 2014
Уменьшение боли Легкая Nurmikko, 2007
Уменьшение боли Легкая Rog, 2005
Уменьшение боли Легкая Berman, 2004
Каннадор (перорально) Уменьшение боли Легкая Zajcek, 2003, 2005
Болевой синдром при онкологических заболеваниях Набиксимолс (п/я спрей) Уменьшение боли при малых
и средних дозах, отсутствие эффекта при высоких дозах
Легкая Portenoy, 2012
Набиксимолс уменьшал боль,
ТНС усиливал боль
Легкая Jonhson, 2010

Риски и побочные эффекты применения каннабиноидов

Как и при любом другом виде лечения, в применении каннабиноидов есть риски и побочные эффекты. Наиболее известными побочными эффектами каннабиноидов являются седация, головокружение, сухость во рту и дисфорические расстройства. Другими значимыми побочными эффектами являются когнитивные расстройства, тревожность и психозы. Важно заметить, что большинство из заявленных побочных эффектов каннабиса и каннабиноидов были описаны в исследованиях, изучающих использование этих веществ с немедицинской целью. В недавнем исследовании применения каннабиса для лечения хронического болевого синдрома нежелательных явлений было выявлено не больше, чем у пациентов в контрольной группе [77].

Факты в отношении аддитивного потенциала каннабиса противоречивы. Несмотря на то, что злоупотребление каннабисом встречается часто, исследования на животных показывают – зависимость от него по своей силе меньше, чем при применении других веществ (например, героина, кокаина, никотина) [78]. По всей вероятности, высокая и низкая доза THC оказывают противоположные эффекты: употребление высокой дозы вызывает отвращение, а низких доз – удовольствие [79]. Такой терапевтический диапазон был продемонстрирован в исследованиях на людях [80]. По-видимому, уровень THC в плазме от 5 до 15 нг/мл дает терапевтический анальгезирующий эффект, однако при повышении концентрации в плазме более 15 нг/мл этот эффект исчезает (Wallace M с соавт., неопубликованные данные).

При постоянном употреблении каннабиса развивается толерантность к физиологическому (т.е. кардиоваскулярному) и субъективному (т.е. подъем настроения) воздействию, а резкое прекращение при регулярном использовании вызывает симптомы отмены, похожие на те, что возникают при отмене опиоидных препаратов. Однако синдром отмены менее вероятен или протекает более мягко, если использовались низкие дозы THC [81,82].

Нормативно-правовые и профессиональные соображения

Хранение и употребление каннабиса на уровне федерального закона США является по-прежнему нелегальным. С 1970 г. Управление по борьбе с наркотиками США классифицирует каннабис как препарат категории I со следующими характеристиками: «высокий риск злоупотребления», «медицинское использование в настоящий момент не разрешено» и «отсутствие надлежащих мер безопасности для использования под медицинским контролем» [83]. Это напрямую противоречит законодательствам многих штатов США, разрешивших использование каннабиса для медицинских и личных целей. Такое положение вещей создает путаницу в сознании многих медицинских специалистов и пациентов.

Ни FDA, ни другие федеральные надзорные органы в настоящий момент не контролируют и не регулируют производство и распространение каннабиса и огромного числа веществ на его основе, которые продаются в пунктах выдачи медицинской марихуаны. Более того, надзор на государственном уровне также отсутствует, а государственное регулирование и контроль маркировки, содержания, дозировки или чистоты каннабиса и его производных весьма ограничены. Таким образом, контроль этих процедур в тех штатах, где было отменено их централизованное регулирование, зачастую остается на усмотрение тех, кто выращивает, перерабатывает и распространяет медицинский каннабис. И наконец, к настоящему моменту не было проведено больших долгосрочных клинических исследований ни каннабиса, ни его производных, которые необходимы для доказательства их эффективности для конкретных медицинских показаний. Все больше усилий прикладывается к обеспечению лучшего контроля при производстве и распространении продуктов марихуаны.

Законы в отношении марихуаны в легализовавших ее штатах сильно отличаются от штата к штату, поэтому каждый врач должен хорошо знать законодательство того штата, где он практикует. Поскольку марихуана не была одобрена FDA, ни в одном из штатов врач не обязан выписывать на нее рецепт. Американская лекарственная ассоциация выступает с инициативой о принятии федерального закона, защищающего врачей, которые прописывают пациентам каннабис.

Некоторые штаты разработали рекомендации для врачей по назначению медицинского каннабиса. В отсутствие рекомендаций врачи, которые хотят назначить пациентам каннабис, должны проводить лечение в соответствии с принципами надлежащей клинической практики. Это включает себя в том числе изучение данных о безопасности и эффективности медицинского каннабиса, подробное разъяснение пациентам их обязательств и рассказ о возможных побочных эффектах.

При этом пациенты должны наблюдаться для оценки клинического эффекта препарата, побочных явлений и влияния приема препарата на общую активность пациента и качество жизни. Все это должно быть описано в медицинской карте пациента.


Заключение

Болевой синдром у онкологических больных остается весьма распространенным расстройством, но проблема недостаточно интенсивной терапии по-прежнему сохраняется. Отчасти это обусловлено обеспокоенностью в отношении использования опиоидных препаратов. Эффективность опиоидных анальгетиков на поздних стадиях заболевания достоверно установлена, но остаются вопросы о безопасности и эффективности опиоидных препаратов при лечении пациентов с длительной выживаемостью после рака. Учитывая имеющиеся опасения в отношении опиоидных препаратов, сейчас активно изучаются альтернативные анальгетики, включая каннабис. При назначении этих вариантов лечения необходимо тщательно взвешивать потенциальный риск и пользу, а также нормативно-правовые аспекты.


Литература:

  1. Breivik H, Cherny N, Collett B, et al. Cancer-related pain: a pan-European survey of prevalence, treatment, and patient attitudes. Ann Oncol. 2009; 20: 1420-1433.
  2. van den Beuken-van Everdingen MH, de Rijke JM, Kessels AG, et al. Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years. Ann Oncol. 2007; 18: 1437-1449.
  3. Greco MT, Roberto A, Corli O, et al. Quality of cancer pain management: an update of a systematic review of undertreatment of patients with cancer. J Clin Oncol. 2014; 32: 4149-4154.
  4. Kwon JH. Overcoming barriers in cancer pain management. J Clin Oncol. 2014; 32: 1727-1733.
  5. National Comprehensive Cancer Network. Adult Cancer Pain: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Version 2.2016. Accessed March 9, 2017.
  6. Paice JA, Portenoy R, Lacchetti C, et al. Management of chronic pain in survivors of adult cancers: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2016; 34: 3325-3345.
  7. World Health Organization. Cancer Pain Relief - With a Guide to Opioid Availability, 2nd ed. Geneva: World Health Organization; 1996.
  8. World Health Organization. Impact of Impaired Access to Controlled Medications. Accessed January 30, 2017.
  9. Berterame S, Erthal J, Thomas J, et al. Use of and barriers to access to opioid analgesics: a worldwide, regional, and national study. Lancet. 2016; 387: 1644-1656.
  10. Maurer MA, Gilson AM, Husain SA, et al. Examining influences on the availability of and access to opioids for pain management and palliative care. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2013; 27: 255-260.
  11. Ballantyne JC, Kolodny A. Preventing prescription opioid abuse. JAMA. 2015; 313: 1059.
  12. Tanco K, Bruera SE, Bruera E. Insurance company denial of payment and enforced changes in the type and dose of opioid analgesics for patients with cancer pain. Palliat Support Care. 2014; 12: 515-518.
  13. Higginson IJ, Gao W. Opioid prescribing for cancer pain during the last 3 months of life: associated factors and 9-year trends in a nationwide United Kingdom cohort study. J Clin Oncol. 2012; 30: 4373-4379.
  14. Ziegler L, Mulvey M, Blenkinsopp A, et al. Opioid prescribing for patients with cancer in the last year of life: a longitudinal population cohort study. Pain. 2016; 157: 2445-2451.
  15. Fredheim OM, Brelin S, Hjermstad MJ, et al. Prescriptions of analgesics during complete disease trajectories in patients who are diagnosed with and die from cancer within the five-year period 2005-2009. Eur J Pain. 2017; 21: 530-540.
  16. Bennett M. What evidence do we have that the WHO analgesic ladder is effective in cancer pain? In McQuay HJ and Kelso E (eds). Systematic Reviews in Pain Research: Methodology Refined. Seattle: IASP Press; 2008.
  17. Zech DF, Grond S, Lynch J, et al. Validation of World Health Organization Guidelines for cancer pain relief: a 10-year prospective study. Pain. 1995; 63: 65-76.
  18. Riley J, Branford R, Droney J, et al. Morphine or oxycodone for cancer-related pain? A randomized, open-label, controlled trial. J Pain Symptom Manage. 2015; 49: 161-172.
  19. Bennett MI, Graham J, Schmidt-Hansen M, et al; Guideline Development Group. Prescribing strong opioids for pain in adult palliative care: summary of NICE guidance. BMJ. 2012; 344: e2806.
  20. Schmidt-Hansen M, Bennett MI, Hilgart J. Oxycodone for cancer pain in adult patients. JAMA. 2015; 314: 1282-1283.
  21. Corli O, Floriani I, Roberto A, et al. Are strong opioids equally effective and safe in the treatment of chronic cancer pain? A multicenter randomized phase IV "real life" trial on the variability of response to opioids. Ann Oncol. 2016; 27: 1107-1115.
  22. Caraceni A, Hanks G, Kaasa S, et al; European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC); European Association for Palliative Care (EAPC). Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol. 2012; 13: e58-e68.
  23. Gibbins J, Bhatia R, Forbes K, et al. What do patients with advanced incurable cancer want from the management of their pain? A qualitative study. Palliat Med. 2014; 28: 71-78.
  24. Bender JL, Hohenadel J, Wong J, et al. What patients with cancer want to know about pain: a qualitative study. J Pain Symptom Manage. 2008; 35: 177-187.
  25. Hackett J, Godfrey M, Bennett MI. Patient and caregiver perspectives on managing pain in advanced cancer: A qualitative longitudinal study. Palliat Med. 2016; 30: 711-719.
  26. Manzano A, Ziegler L, Bennett M. Exploring interference from analgesia in patients with cancer pain: a longitudinal qualitative study. J Clin Nurs. 2014; 23: 1877-1888.
  27. Bennett MI, Bagnall AM, José Closs S. How effective are patient-based educational interventions in the management of cancer pain? Systematic review and meta-analysis. Pain. 2009; 143: 192-199.
  28. Sheinfeld Gorin S, Krebs P, Badr H, et al. Meta-analysis of psychosocial interventions to reduce pain in patients with cancer. J Clin Oncol. 2012; 30: 539-547.
  29. Bluethmann SM, Mariotto AB, Rowland JH. Anticipating the "silver tsunami": prevalence trajectories and comorbidity burden among older cancer survivors in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016; 25: 1029-1036.
  30. Davidsen M, Kjøller M, Helweg-Larsen K. The Danish National Cohort Study (DANCOS). Scand J Public Health. 2011; 39: 131-135.
  31. Jensen MP, Chang HY, Lai YH, et al. Pain in long-term breast cancer survivors: frequency, severity, and impact. Pain Med. 2010; 11: 1099-1106.
  32. Koyyalagunta D, Bruera E, Solanki DR, et al. A systematic review of randomized trials on the effectiveness of opioids for cancer pain. Pain Physician. 2012; 15: ES39-ES58.
  33. Correa D, Farney RJ, Chung F, et al. Chronic opioid use and central sleep apnea: a review of the prevalence, mechanisms, and perioperative considerations. Anesth Analg. 2015; 120: 1273-1285.
  34. Dev R, Hui D, Del Fabbro E, et al. Association between hypogonadism, symptom burden, and survival in male patients with advanced cancer. Cancer. 2014; 120: 1586-1593.
  35. Lee M, Silverman SM, Hansen H, et al. A comprehensive review of opioid-induced hyperalgesia. Pain Physician. 2011; 14: 145-161.
  36. Ninković J, Roy S. Role of the mu-opioid receptor in opioid modulation of immune function. Amino Acids. 2013;45:9-24.
  37. Sacerdote P, Franchi S, Panerai AE. Non-analgesic effects of opioids: mechanisms and potential clinical relevance of opioid-induced immunodepression. Curr Pharm Des. 2012; 18: 6034-6042.
  38. Lennon FE, Mirzapoiazova T, Mambetsariev B, et al. The Mu opioid receptor promotes opioid and growth factor-induced proliferation, migration and epithelial mesenchymal transition (EMT) in human lung cancer. PLoS One. 2014; 9: e91577.
  39. Nguyen J, Luk K, Vang D, et al. Morphine stimulates cancer progression and mast cell activation and impairs survival in transgenic mice with breast cancer. Br J Anaesth. 2014; 113: i4-i13.
  40. Koyyalagunta D, Bruera E, Aigner C, et al. Risk stratification of opioid misuse among patients with cancer pain using the SOAPP-SF. Pain Med. 2013; 14: 667-675.
  41. Kwon JH, Tanco K, Hui D, et al. Chemical coping versus pseudoaddiction in patients with cancer pain. Palliat Support Care. 2014; 12: 413-417.
  42. Boscarino JA, Rukstalis M, Hoffman SN, et al. Risk factors for drug dependence among out-patients on opioid therapy in a large US health-care system. Addiction. 2010; 105: 1776-1782.
  43. Liebschutz JM, Saitz R, Weiss RD, et al. Clinical factors associated with prescription drug use disorder in urban primary care patients with chronic pain. J Pain. 2010; 11: 1047-1055.
  44. Rice JB, White AG, Birnbaum HG, et al. A model to identify patients at risk for prescription opioid abuse, dependence, and misuse. Pain Med. 2012; 13: 1162-1173.
  45. White AG, Birnbaum HG, Schiller M, et al. Analytic models to identify patients at risk for prescription opioid abuse. Am J Manag Care. 2009;15:897-906.
  46. Christo PJ, Manchikanti L, Ruan X, et al. Urine drug testing in chronic pain. Pain Physician. 2011; 14: 123-143.
  47. Gugelmann HM, Perrone J. Can prescription drug monitoring programs help limit opioid abuse? JAMA. 2011; 306: 2258-2259.
  48. Manchikanti L, Atluri S, Trescot AM, et al. Monitoring opioid adherence in chronic pain patients: tools, techniques, and utility. Pain Physician. 2008; 11: S155-S180.
  49. Manchikanti L, Manchukonda R, Damron KS, et al. Does adherence monitoring reduce controlled substance abuse in chronic pain patients? Pain Physician. 2006; 9: 57-60.
  50. Reifler LM, Droz D, Bailey JE, et al. Do prescription monitoring programs impact state trends in opioid abuse/misuse? Pain Med. 2012; 13: 434-442.
  51. Wang J, Christo PJ. The influence of prescription monitoring programs on chronic pain management. Pain Physician. 2009; 12: 507-515.
  52. de la Cruz M, Reddy A, Balankari V, et al. The impact of an educational program on patient practices for safe use, storage, and disposal of opioids at a comprehensive cancer center. Oncologist. 2017; 22: 115-121.
  53. Mechoulam R, Devane WA, Breuer A, et al. A random walk through a cannabis field. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 40: 461-464.
  54. Pertwee RG. Ligands that target cannabinoid receptors in the brain: from THC to anandamide and beyond. Addict Biol. 2008; 13: 147-159.
  55. Appendino G, Chianese G, Taglialatela-Scafati O. Cannabinoids: occurrence and medicinal chemistry. Curr Med Chem. 2011; 18: 1085-1099.
  56. Borgelt LM, Franson KL, Nussbaum AM, et al. The pharmacologic and clinical effects of medical cannabis. Pharmacotherapy. 2013; 33: 195-209.
  57. Maa E, Figi P. The case for medical marijuana in epilepsy. Epilepsia. 2014; 55: 783-786.
  58. Baggio S, Deline S, Studer J, et al. Routes of administration of cannabis used for nonmedical purposes and associations with patterns of drug use. J Adolesc Health. 2014; 54: 235-240.
  59. Bachhuber MA, Saloner B, Cunningham CO, et al. Medical cannabis laws and opioid analgesic overdose mortality in the United States, 1999-2010. JAMA Intern Med. 2014; 174: 1668-1673.
  60. Boehnke KF, Litinas E, Clauw DJ. Medical cannabis use is associated with decreased opiate medication use in a retrospective cross-sectional survey of patients with chronic pain. J Pain. 2016; 17: 739-744.
  61. Abrams DI, Jay CA, Shade SB, et al. Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebo-controlled trial. Neurology. 2007; 68: 515-521.
  62. Berman JS, Symonds C, Birch R. Efficacy of two cannabis based medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from brachial plexus avulsion: results of a randomised controlled trial. Pain. 2004; 112: 299-306.
  63. Blake DR, Robson P, Ho M, et al. Preliminary assessment of the efficacy, tolerability and safety of a cannabis-based medicine (Sativex) in the treatment of pain caused by rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2006; 45: 50-52.
  64. Ellis RJ, Toperoff W, Vaida F, et al. Smoked medicinal cannabis for neuropathic pain in HIV: a randomized, crossover clinical trial. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 672-680.
  65. Johnson JR, Burnell-Nugent M, Lossignol D, et al. Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of the efficacy, safety, and tolerability of THC:CBD extract and THC extract in patients with intractable cancer-related pain. J Pain Symptom Manage. 2010; 39: 167-179.
  66. Notcutt W, Price M, Miller R, et al. Initial experiences with medicinal extracts of cannabis for chronic pain: results from 34 "N of 1" studies. Anaesthesia. 2004; 59: 440-452.
  67. Nurmikko TJ, Serpell MG, Hoggart B, et al. Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Pain. 2007; 133: 210-220.
  68. Portenoy RK, Ganae-Motan ED, Allende S, et al. Nabiximols for opioid-treated cancer patients with poorly-controlled chronic pain: a randomized, placebo-controlled, graded-dose trial. J Pain. 2012; 13: 438-449.
  69. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, et al. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology. 2005;65:812-819.
  70. Serpell M, Ratcliffe S, Hovorka J, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group study of THC/CBD spray in peripheral neuropathic pain treatment. Eur J Pain. 2014; 18: 999-1012.
  71. Wallace MS, Marcotte TD, Umlauf A, et al. Efficacy of inhaled cannabis on painful diabetic neuropathy. J Pain. 2015; 16: 616-627.
  72. Ware MA, Wang T, Shapiro S, et al. Smoked cannabis for chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. CMAJ. 2010; 182: E694-E701.