Новости онкологии

12.03.2018

Протективная и лечебная роль овариальной супрессии при раннем раке молочной железы

Т.Ю. Семиглазова, И.В. Берлев, Е.А. Ульрих, В.В. Семиглазов, Е.А. Коробейникова, С.А. Проценко, П.В. Криворотько, В.Ф. Семиглазов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург


Эволюция эндокринотерапии рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости у женщин и является второй причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний. Каждый год в мире регистрируют более 1 млн. новых случаев РМЖ. По прогнозам ВОЗ к 2020 году число заболевших РМЖ превысит 2 млн. новых случаев. Пик заболеваемости РМЖ приходится на возрастной промежуток 60-80 лет, однако у 40% женщин РМЖ выявляется в трудоспособном возрасте, когда они ведут активный образ жизни [1].

В настоящее время определена предиктивная и прогностическая роль экспрессии рецепторов стероидных гормонов. Во многих исследованиях доказано, что при высокой экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона вероятность ответа на гормональную терапию достигает 60% [2, 3]. Эстрогены взаимодействуют с рецепторами и образуют комплексы, обладающие стимулирующим действием. Разрушение механизма по созданию этих комплексов лежит в основе гормонотерапии [4]. Гормональная терапия является, по сути, первой таргетной терапией, которая применяется как на ранних стадиях, так и при диссеминированных формах РМЖ.

О роли эстрогенов в патогенезе РМЖ начали задумываться давно. Необратимая овариальная супрессия (кастрация) впервые была выполнена более 120 лет назад хирургом G. Beatson в 1896 году [5]. Эту дату можно считать началом эры гормонотерапии РМЖ. Хирургическая кастрация еще долгое время была единственным методом лечения у больных распространенным РМЖ. Положительный эффект от нее наблюдался почти у каждой третьей больной. Затем в 1922 году французский врач F. Courmelles выполнил облучение яичников больным РМЖ, которое, однако, оказалось менее эффективным, чем овариоэктомия [6]. В 1953 году C. Huggins выдвинул предположение о том, что надпочечники, наряду с яичниками, являются дополнительным источником стероидных гормонов, в том числе эстрогенов, продолжая продуцировать их с наступлением естественной или искусственной менопаузы. С. Huggins впервые рекомендовал больным РМЖ выполнение двусторонней адреналэктомии после овариоэктомии, за что в 1966 году получил Нобелевскую премию [7]. Вслед за ним R. Luft предложил выполнять гипофизэктомию при различных состояниях, включая сахарный диабет и РМЖ [8].

Развитие лекарственной гормональной терапии началось в 1939 году, когда ученый P. Ulrich описал положительный опыт применения тестостерона у двух больных РМЖ [9]. Затем, благодаря A. Haddow, в 1944 году в клиническую практику были впервые внедрены высокие дозы эстрогенов (диэтилстилбестрола). Описано наблюдение 14 больных метастатическим РМЖ в возрасте от 31 до 80 лет, которые получали диэтилстилбестрол в течение нескольких месяцев [10]. В 1951 году G. Escher опубликовал данные об эффективности применения прогестинов при распространенном РМЖ. Однако их использование ограничивала относительно низкая частота ответа по сравнению с тестостероном и эстрогенами, а применение часто сопровождалось серьезными выраженными локальными реакциями в месте введения препарата [11]. В 1962 году впервые было сообщено о существовании рецепторов к эстрогенам, которые были обнаружены с помощью радиоактивного эстрадиола, а несколько позднее, в 1985 году, стали определять и рецепторы к прогестерону [12].

В 70-е годы XX века начинается современный этап эволюции гормональной терапии РМЖ. В 1971 году Walpole и M. Cole впервые исследовали эффективность тамоксифена в клинических исследованиях, что позволило внедрить его в клиническую практику. Тамоксифен и по сей день остается «золотым стандартом» гормональной терапии РМЖ [13]. Сообщалось, что эффективность тамоксифена была высокой, но при этом препарат обладал меньшим количеством нежелательных явлений, чем, например, прогестины. Поэтому в 1977 году тамоксифен был утвержден FDA в качестве препарата для лечения метастатического РМЖ. В 1973 году C. Griffiths впервые применил ингибиторы ароматазы (аминоглютетимид) как альтернативу адреналэктомии, считавшейся эффективной, но сопровождавшейся большим количеством операционных рисков [14]. В 1982 году J. Klijn применил агонисты гонадотропин-релизинг-гормона (аГнРГ) вместо хирургической овариоэктомии у больных метастатическим РМЖ с сохраненной менструальной функцией. Было показано, что добавление овариальной супрессии к терапии тамоксифеном улучшает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с монотерапией тамоксифеном [15]. В 1994 году A. Howell представил результаты первого применения антагониста рецепторов эстрогена у 19 больных метастатическим РМЖ, у которых наблюдалась прогрессия при приеме тамоксифена. При этом у 69% (13 пациентов) наблюдалась стабилизация заболевания или частичный ответ на лечение, что положило начало изучению еще одного класса препаратов в лечении РМЖ [16].


Особенности синтеза эстрогенов в пре- и постменопаузу

Известно, что выбор эндокринной терапии у больных РМЖ зависит от гормональной регуляции синтеза гормонов в организме женщины, осуществляемой гипоталамо-гипофизарно-яичниковой осью. Синтез эстрогенов в пременопаузу происходит преимущественно в яичниках (рис.1). Лютеинизирующий гормон (ЛГ) стимулирует синтез андрогенов тека-клетками фолликулов яичника, а фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) оказывает влияние на продукцию эстрогенов в клетках гранулезы путем ароматизации андрогенов, образовавшихся в тека-клетках. У женщин в постменопаузе концентрация наименее активного эстрогена (эстрона) в плазме крови становится в 3-4 раза выше, чем активного эстрадиола. Эстрон в постменопаузе образуется в жировой и мышечной ткани из адростендиона, который в большей степени синтезируется надпочечниками, а не яичниками. Таким образом, в пременопаузе основными источниками эстрогенов являются яичники и периферические ткани, а в постменопаузе остаются только периферические ткани. Это оказывает влияние и на выбор гормональной терапии [17].

Синтез эстрогенов в пре- и постменопаузе

Рисунок 1. Синтез эстрогенов в пре- и постменопаузе [17].

Возрастные изменения в репродуктивной системе в основном определяются процессами, происходящими в гипоталамусе, гипофизе и яичниках. К концу репродуктивного периода снижение числа гранулезных клеток сопровождается истощением запаса ооцитов, прекращением фолликулогенеза и снижением продукции эстрадиола, что соответствует периоду перехода в менопаузу. В этот период недостаточность фолликулов имеет непостоянный характер, но в результате заканчивается аменореей. После наступления финальной менструации и в период менопаузы уровень эстрадиола стабильно низкий (<20 пг/мл) и сопровождается стойким повышением уровня ФСГ.

Содержание половых гормонов в организме женщины обычно коррелирует с возрастом, но не всегда такая закономерность является абсолютной. Например, у женщин в постменопаузе, имеющих индекс массы тела >30, эстрадиол может быть высоким из-за повышенной ароматазной активности клеток жировой ткани. В то же время у курящих женщин никотин и его метаболит котинин, ингибирующий ароматазу, приводят к снижению уровня эстрадиола.

Одним из факторов, негативно влияющих на определение истинной гормональной активности яичников, является химиотерапия (ХТ). Прямое цитотоксическое повреждение яичников часто приводит к снижению эстрадиола и, как следствие, повышению уровня ФСГ независимо от возраста женщины. Результатом токсического действия ХТ на клетки яичников является овариальная дисфункция, которая клинически проявляется аменореей. Во многих случаях аменорея может быть необратимой и переходить в менопаузу. Даже при длительном отсутствии менструального цикла спустя какое-то время после окончания ХТ оставшиеся жизнеспособные фолликулы могут выходить из примордиального пула с восстановлением уровня гонадотропинов до пременопаузальных значений и возобновлением менструации. Для определения гормональной активности яичников на фоне противоопухолевой лекарственной терапии необходимо оценивать уровни эстрадиола [41].

Определение уровня этих гормонов в сыворотке крови и анализ полученных результатов в клинической практике – непростая задача. Чувствительность иммуногистохимического метода оценки недостаточно высока, и частота ложных результатов может достигать 25-40%. Одним из наиболее современных методов определения уровня биомаркеров является технология масс-спектрометрии в сочетании с высокоэффективной жидкостной хроматографией. Этот метод обеспечивает практически 100% специфичность, необходимую чувствительность и не требует трудоемкой подготовки исследуемого биологического материала. К сожалению, не все лаборатории оснащены таким оборудованием, и доступность этой технологии ограничена. Также не существует определенных пограничных количественных значений маркеров репродуктивной системы, которые отражали бы истинное состояние овариальной функции после проведения химиотерапии и позволяли отличить аменорею от менопаузы. Поэтому необходимо использовать дополнительные критерии оценки овариальной функции для определения гормональной активности яичников у пременопаузальных женщин после химиотерапии.

Согласно клиническим рекомендациям, в настоящее время в качестве адъювантной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с первично-операбельным РМЖ применяются селективные антиэстрогены (тамоксифен) и ингибиторы ароматазы. Механизм действия ингибиторов ароматазы (ИА) таков, что при снижении синтеза эстрогенов в периферических тканях за счет блокирования фермента ароматазы повышается синтез эстрогенов в яичниках. ИА противопоказаны при сохранной функции яичников и могут назначаться только больным, достигшим стойкой менопаузы, в том числе с помощью медикаментозной или хирургической овариальной супрессии. В пременопаузе ингибиторы ароматазы необходимо использовать только в комбинации с овариальной супрессией [41, 18].


Методы овариальной супрессии, плюсы и минусы

Под термином «овариальная супрессия» обычно понимают достижение подавления функции яичников одним из 3-х методов: хирургическим, лучевым, лекарственным. Кроме того, используют термин «овариальная абляция», который обычно подразумевает хирургическую кастрацию или облучение, подчеркивая тем самым необратимость воздействия [41].

Методы овариальной супрессии (ОС):

  1. хирургический метод (билатеральная овариоэктомия) – вызывает необратимое выключение функции яичников;
  2. лучевой метод – вызывает необратимое выключение функции яичников;
  3. лекарственный метод – (агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, аГнРГ):
    • вызывает обратимое подавление функции яичников;
    • не всегда обеспечивает полное подавление функции яичников, особенно у женщин молодого возраста;
    • для подтверждения полной овариальной супрессии необходимо определение эстрадиола в сыворотке крови;
    • определение ФСГ в период лечения аГнРГ неинформативно;
    • прием ингибиторов ароматазы следует начинать через 6 недель после первого введения аГнРГ;
    • аГнРГ вводятся внутримышечно ежемесячно.

Самым надежным и быстрым методом снижения циркулирующих эстрогенов до постменопаузального уровня является хирургическая овариоэктомия, эффективность метода достигает практически 100%. Главными недостатками хирургической ОС являются необратимый климакс у женщин и утрата детородного потенциала. Преждевременный климакс сопровождается не только тягостными симптомами (приливы, эмоциональная нестабильность и др.), но и такими осложнениями, как остеопороз и повышенный риск развития ишемической болезни сердца. Также остается риск осложнений как самого хирургического вмешательства, так и анестезиологического пособия. В настоящее время овариоэктомия обычно выполняется лапароскопическим доступом, и риск осложнений минимальный.

Впервые лучевая терапия была описана как средство для лечения РМЖ в качестве адъювантной терапии более 70 лет назад [43]. Облучение яичников было очень удобным для онкологов простотой исполнения и возможностью проводить лучевое воздействие амбулаторно. Исследования показали, что менструальный цикл возобновился у 13% женщин после облучения яичников, а в группе молодых женщин менструальный цикл восстановился у 35% больных [44, 45]. Проведение стандартного лучевого воздействия на яичники не всегда приводит к снижению циркулирующих эстрогенов до постменопаузального уровня. Поэтому, к сожалению, эффективность лучевого воздействия не достигает 100%, и наступление ОС зависит не только от дозы, но и от возраста пациента. Облучение яичников с целью ОС используется реже, чем другие методы.

Лекарственная овариальная супрессия достигается путем введения аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) – главного связующего звена между корой головного мозга и гипофизом в регуляции функции половых желез. За счет постоянного применения аГнРГ происходит снижение выделения гипофизом лютеинизирующего гормона, что в свою очередь ведет к снижению концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин до постменопаузального уровня. У больных гормонопозитивным ранним РМЖ метод лекарственной овариальной супрессии аГнРГ вытеснил хирургическую кастрацию и облучение яичников, прежде всего, из-за потенциальной возможности восстановления детородной функции, уменьшения нежелательных последствий преждевременной менопаузы и достоверного улучшения прогноза жизни женщин.


Сохранение репродуктивного потенциала у пациентов со злокачественными новообразованиями

С развитием новых методов ранней диагностики и лечения увеличивается число молодых пациентов, излечившихся от основного заболевания, что является главным стимулом для развития технологий сохранения фертильности в онкологии. Бесплодие после химиотерапии у женщин репродуктивного возраста встречается от 30% до 70% случаев. В допубертатном возрасте воздействие химиотерапии на яичники менее выражено. Хорошо известно, что химиотерапия разрушает овариальный резерв яичников. Цитостатики вызывают деструкцию в ядрах клеток гранулезы, приводят к атрезии ооцита.

Методы сохранения фертильности развиваются стремительно. Еще недавно эту проблему считали неразрешимой. Онкологи всего мира, располагая как научным, так практическим опытом, при назначении противоопухолевой терапии детям или пациентам репродуктивного возраста информируют их о возможности сохранения фертильности.

Важно подчеркнуть, что большинство современных механизмов сохранения фертильности относятся к методам вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), которые сформировались в ходе борьбы с уже существующим бесплодием. Задача, стоящая перед онкологами в настоящее время, – разработать тактику лечения таким образом, чтобы предотвратить возникновение бесплодия в случаях онкологической патологии у пациентов, используя методы ВРТ.

К методам вспомогательных репродуктивных технологий относятся:

  • криоконсервация зрелых и незрелых ооцитов, эмбрионов и ткани яичника;
  • транспозиция яичника;
  • медикаментозная супрессия агонистами гонадотропин-релизинг-гормона оогенеза (оказывает защитное действие на фолликулогенез).

Зависимость частоты наступления аменореи от возраста и режима химиотерапии

В большом количестве исследований международного уровня было доказано, что частота наступления аменореи напрямую зависит от возраста и выбора схемы химиотерапии (ХТ). Для лечения больных РМЖ детородного возраста должны использоваться надежные средства контрацепции в период лекарственной терапии и в ближайший срок после ее окончания. Врачам следует предупреждать пациентов о возможном отрицательном влиянии лекарственного лечения на функцию яичников и фертильность. В случае желания женщины иметь детей в будущем ей показана консультация врача-репродуктолога для решения вопроса о возможных вариантах реализации детородной функции в перспективе. Данные о возможности сохранения фертильности с помощью аГнРГ противоречивы.

Женщины моложе 40 лет менее всего подвержены наступлению аменореи (в 13-15% случаев), тогда как в возрасте старше 50 лет частота наступления менопаузы достигает 97% [19-21]. В недавно опубликованных результатах исследования DATA, в которое были включены 329 пациенток с диагнозом РМЖ и установленной аменореей, в результате проведения ХТ было показано, что у 12% когорты произошло восстановление функции яичников в течение 30 мес. после назначения гормонотерапии селективным нестероидным ИА (анастрозолом) [22]. Также было отмечено, что у 5,1% пациентов с восстановленной менструальной функцией средний возраст составил более 50 лет на момент начала терапии ИА (у 25,2% пациентов средний возраст – менее 50 лет). Также было показано, что уровень эстрадиола при приеме ИА был выше у женщин с восстановленной функцией яичников по сравнению с группой пациентов с аменореей после химиотерапии, которые также принимали ИА.

Данные этого исследования в очередной раз подчеркивают необходимость определения уровней эстрадиола и ФСГ в крови при назначении гормональной терапии ИА; это связано с тем, что аменорея после проведения ХТ не является достаточным признаком достижения стойкой менопаузы. Учитывая эти данные, а также уровень заболеваемости РМЖ и структуру заболевания по возрасту, можно предполагать, что назначение препаратов, приводящих к ОС, показано приблизительно 10% больных РМЖ [23, 24].

Задачей терапии больных ранним РМЖ пременопаузального возраста является не только достижение клинического эффекта, но и сохранение фертильной функции женщины и поддержание качества жизни по завершению адъювантной химиотерапии. Это становится возможным при применении обратимой лекарственной ОС с использованием аГнРГ:

  • трипторелин 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней;
  • гозерелин 3,6 мг в/м 1 раз в 28 дней;
  • бусерелин 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней;
  • лейпрорелин 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней.

В 2016 году были изданы международные рекомендации по сохранению фертильности у женщин со злокачественными новообразованиями. Препараты, применяемые в онкологии, были разделены на 5 групп по степени влияния на овариальный резерв (табл.1) [25].

Таблица 1. Риск развития бесплодия, связанный с приемом противоопухолевых препаратов
(M. Lambertini, 2016) [25].

Степень рискаТип противоопухолевого лечения
Женщины
Высокий риск
(>80% риск развития необратимой аменореи у женщин; длительная азооспермия у мужчин)
  • Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с циклофосфамидом / облучение всего тела
  • Дистанционная лучевая терапия на область, захватывающую яичники
  • CMF, CEF, CAF, TAC × 6 циклов у женщин ≥40 лет
Промежуточный риск
(40-60% риск необратимой аменореи у женщин; вероятность азооспермии у мужчин особенно при применении других стерилизующих агентов)
  • BEACOPP
  • CMF, CEF, CAF, TAC × 6 циклов у женщин в возрасте 30-39 лет
  • AC × 4 цикла у женщин ≥40 лет
  • AC или EC × 4 цикла –> таксаны
Низкий риск
(<20% риск необратимой аменореи у женщин; только временное сокращение количества сперматозоидов у мужчин, особенно при отсутствии применения других стерилизующих агентов)
  • ABVD у женщин ≥ 32 лет
  • CHOP × 4-6 циклов
  • CVP
  • AML терапия (антрациклины/цитарабин)
  • ALL терапия (многокомпонентная)
  • CMF, CEF, CAF, TAC × 6 циклов у женщин ≤30 лет
  • AC × 4 цикла у женщин ≤40 лет
Очень низкий риск или отсутствие риска
(риск необратимой аменореи у женщин; временное сокращение количества сперматозоидов у мужчин, но возможны аддитивные эффекты)
  • ABVD у женщин <32 лет
  • Метотрексат
  • 5-фторурацил
  • Винкристин
  • Тамоксифен
Степень риска неизвестна
(риск необратимой аменореи у женщин, влияние на продукцию сперматозоидов у мужчин)
  • Моноклональные антитела (трастузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб и т.д.)
  • Ингибиторы тирозинкиназ (эрлотиниб, иматиниб и т.д.)

В этих же рекомендациях была определена роль ОС с применением аГнРГ для сохранения фертильности. В их основу легли данные 13 рандомизированных клинических исследований с применением аГнРГ во время проведения химиотерапии. Рабочей группой было рекомендовано считать «ОС с использованием аГнРГ на время ХТ надежной стратегией для сохранения функции яичников и фертильности, по крайней мере у больных РМЖ, с учетом наличия новых данных, касающихся безопасности и эффективности данного метода (уровень достоверности высокий – IA)» [25].

На прошедшем недавно конгрессе в Сан-Антонио были представлены данные метаанализа 5 крупных РКИ по применению аГнРГ на время ХТ у больных операбельным РМЖ.

Было показано (рис.2, табл.2), что в группе, получавшей аГнРГ, частота преждевременной недостаточности яичников была ниже, чем в группе, получавшей только ХТ – 14,1% против 30,9% (OР 0,38; 95% ДИ 0,26-0,57; p<0,001), при этом число спонтанных беременностей было выше – 10,3% против 5,5% (ОР 1,83; 95% ДИ 1,06-3,15; p=0,03).

Частота развития преждевременной недостаточности яичников в группе, получавшей ХТ + трипторелин или только ХТ

Рисунок 2. Частота развития преждевременной недостаточности яичников в группе,
олучавшей ХТ + трипторелин или только ХТ (М. Lambertini, 2017) [26].


Таблица 2. Частота наступления беременности в группе, получавшей ХТ + аГнРГ или только ХТ
(группа контроля) (М. Lambertini, 2017) [26].

 аГнРГ группа
(n=37), %
Контрольная группа
(n=20), %
Распределение возраста, года:
   ≤ 40
   ≥ 41
 
37 (100)
0 (0,0)
 
20 (100)
0 (0,0)
Статус рецепторов эстрогенов:
   Позитивный
   Негативный
 
6 (16,2)
31 (83,8)
 
2 (10,0)
18 (90,0)

Эффективность овариальной супрессии в адъювантном лечении

Два крупных метаанализа 2005 и 2007 гг., представленные Оксфордской группой по изучению раннего РМЖ (EBCTCG), продемонстрировали хоть и незначительный, но достоверный выигрыш при добавлении ОС к стандартным методам адъювантной терапии (химиотерапия ± тамоксифен). Снижение риска рецидива и смерти от РМЖ оказалось наиболее значимым для женщин моложе 40 лет или с низкой вероятностью аменореи после химиотерапии [42].

Настоящей революцией в вопросе назначения ОС с использованием аГнРГ стали опубликованные результаты исследований TEXT/SOFT по определению роли ОС в адъювантной гормональной терапии РМЖ, результаты которых позволили внести изменения в ведущие клинические рекомендации (ASCO, NCCN, ESMO, St. Gallen) по лечению гормонозависимого РМЖ у женщин с сохраненной овариальной функцией [27-30].

Так, в клинических рекомендациях St. Gallen (2015, 2017) указано, что в комбинированном анализе исследований TEXT и SOFT было продемонстрировано явное преимущество от применения эксеместана + ОС по сравнению с комбинацией тамоксифен + ОС у пациентов, сохранивших менструальную функцию после химиотерапии. Похожие выводы были сделаны экспертами и других рабочих групп [27, 46]. В качестве лекарственной ОС в исследованиях TEXT и SOFT был использован аГнРГ – трипторелин [31, 32]. У больных гормонозависимым РМЖ с сохраненной менструальной функцией в целом достигается положительный эффект от применения комбинации эксеместан + ОС в сравнении с комбинацией тамоксифен + ОС [32] по показателям выживаемости без признаков заболевания (91,1% против 87,3%; ОР 0,72; 95% ДИ 0,60-0,85) и интервала без признаков РМЖ (92,8% против 88,8%; ОР 0,66; 95% ДИ 0,55-0,80).

Абсолютное улучшение 5-летнего показателя интервала без признаков РМЖ при применении режима эксеместан + ОС достигало 15% в сравнении с монотерапией тамоксифеном или комбинацией тамоксифен + ОС у больных гормонозависимым HER2-негативным РМЖ и высоким риском рецидива [33]. Добавление ОС к тамоксифену снижало риск смерти, рецидива и контралатерального рака на 22% по сравнению с монотерапией тамоксифеном (ОР 0,78; 95% ДИ 0,62-0,98) [31].

Согласно данным 8-летнего наблюдения в исследовании SOFT, представленным на конгрессе SABCS 2017 года, добавление ОС к терапии тамоксифеном или ИА снижает риск смерти, рецидива и контралатерального РМЖ на 24% и 35% соответственно по сравнению с монотерапией тамоксифеном (рис.3).

Выживаемость без признаков РМЖ (БРВ) в группах эксеместан + овариальная супрессия и тамоксифен + овариальная супрессия

Рисунок 3. Выживаемость без признаков РМЖ (БРВ) в группах эксеместан + овариальная супрессия
и тамоксифен + овариальная супрессия (Fleming et al., 2017) [34].


На том же конгрессе (SABCS 2017) были представлены данные комбинированного анализа исследований SOFT/TEXT по общей выживаемости. Добавление ОС к тамоксифену привело к снижению риска смерти на 33% по сравнению с монотерапией тамоксифеном, а в подгруппе больных, получавших ХТ, – на 41% (рис.4).

Общая выживаемость в группах монотерапии тамоксифеном и тамоксифен + овариальная супрессия

Рисунок 4. Общая выживаемость в группах монотерапии тамоксифеном
и тамоксифен + овариальная супрессия (Fleming et al., 2017) [34].


Показатель выживаемости без признаков заболевания был достоверно лучше в группе больных, получавших комбинацию эксеместан + ОС по сравнению с группой тамоксифен + ОС независимо от возраста пациентов [35].

Важно:

К факторам, свидетельствующим в пользу назначения овариальной супрессии в комбинации с тамоксифеном или ИА у больных ранним РМЖ в пременопаузе, относятся:

  • сохраняющийся пременопаузальный уровень эстрогенов после адъювантной химиотерапии;
  • метастатическое поражение 4 лимфатических узлов и более;
  • G3 и/или неблагоприятные результаты мультигенных тестов (Oncotype DX, Mammaprint, PAM 50).

При включении лекарственной овариальной супрессии в план лечения оптимальная продолжительность подавления функции яичников должна достигать 5 лет.

Продленная эндокринотерапия в течение 10 лет должна рекомендоваться пременопаузальным женщинам с вовлеченными лимфатическими узлами или другой отягчающей патологией.

Существует возможность прерывания эндокринотерапии после 18-30 месяцев лечения в целях попытки забеременеть [27-35, 41, 46].


Обратимое снижение минеральной костной плотности у больных ранним РМЖ на фоне гормонотерапии в комбинации с аГнРГ

В течение 2 лет происходит адаптация больных РМЖ к симптомам, связанным со снижением уровня эстрогенов, как в группе получавших ХТ до начала овариальной супрессии, так и в группе без нее, в равной степени [36]. У женщин, получавших комбинацию тамоксифен + ОС, остеопороз встречался чаще по сравнению с группой, получавшей тамоксифен, но эта разница не была столь существенной (20% и 12% соответственно) [31]. По данным исследования TEXT отмечалось небольшое превалирование остеопороза в группе эксеместан + ОС по сравнению с группой тамоксифен + ОС (38,6% и 25,2% соответственно), но, что с клинической точки зрения имеет большую практическую ценность, число переломов было схожим в обеих группах (6,8% и 5,2% соответственно) [32].

Согласно международным клиническим рекомендациям, пациентам, получающим тамоксифен в монотерапии либо любую из комбинаций ОС и гормонотерапии, требуется мониторинг и профилактика остеопороза (табл.3) [37, 38]. В свою очередь тамоксифен, помимо остеопороза, имеет ряд нежелательных явлений, таких как рак эндометрия и риск развития тромбоэмболии [39, 40]. Необходимо отметить, что при завершении медикаментозной ОС у молодых женщин нормализуется менструальный цикл, а значит, возвращается исходное КЖ, исчезают симптомы менопаузы, вызванные приемом аГнРГ, и восстанавливается фертильность. Именно поэтому женщинам с операбельным гормонозависимым РМЖ и сохраненной менструальной функцией предпочтительна лекарственная адъювантная овариальная супрессия агонистами гонадотропин-релизинг-гормона.

Таблица 3. Алгоритм ведения пациентов, получающих терапию,
приводящую к снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ) (Hadji, 2017) [37].

Т-критерийРекомендацииОценка МПКТ (денситометрия)
Т-критерий >-2.0
Отсутствие факторов риска
  • Специальная гимнастика
  • Кальций и витамин Д при необходимости
  • Оценка риска и МПКТ каждые 1-2 года
Т-критерий ≤-2.0
  • Специальная гимнастика
  • Кальций и витамин Д
  • Деноcумаб или бисфосфонаты
  • Оценка МПКТ каждые 2 года
  • Регулярный мониторинг соблюдения рекомендаций при приеме препаратов внутрь

Заключение

У пременопаузальных больных ранним РМЖ группы высокого риска добавление агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) к терапии тамоксифеном или ингибиторами ароматазы снижает риск смерти, рецидива и контралатерального РМЖ по сравнению с монотерапией тамоксифеном.

К факторам, свидетельствующим в пользу назначения овариальной супрессии в комбинации с адъювантной гормонотерапией у больных ранним РМЖ в пременопаузе, относятся:

  • сохраняющийся пременопаузальный уровень эстрогенов после адъювантной химиотерапии;
  • метастатическое поражение 4 лимфатических узлов и более;
  • G3 и/или неблагоприятные результаты мультигенных тестов (Oncotype DX, Mammaprint, PAM 50).

Необходимо отметить, что при завершении лекарственной овариальной супрессии у молодых женщин нормализуется менструальный цикл, а значит, возвращается исходное качество жизни, исчезают симптомы менопаузы, вызванные введением аГнРГ.

Преимущества применения аГнРГ заключаются не только в восстановлении фертильности у молодых женщин, но и в улучшении ее показателей в отличие от пациентов, не получивших дополнительно агонистов гонадотропин-релизинг-гормона.


Список литературы:

  1. Howlader N, Noone A, Krapcho M, et al. (editors). SEER Fast Stats, 1975-2014. National Cancer Institute 2017.
  2. Wittliff J. Steroid-hormone receptors in breast cancer. Cancer 1984. 53, P.630-643.
  3. Stewart J, King R, Hayward J. Estrogen and progesterone receptors: Correlation of response rates, site and timing of receptor analysis Breast Cancer Research and Treatment September 1982, Vol.2, Issue 3, P.243-250.
  4. Breast cancer. American Cancer Society Web site. www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003090-pdf.pdf. Accessed October 5, 2016.
  5. Beatson G, Edin M. On the treatment of inoperable 10 cases of carcinoma of the mamma: Suggestions for a new method of treatment of illustrative cases. Lancet. 1896. Р.104-107.
  6. de Courmelles F. La radiothérapie combinée du sein et des ovaires contre les tumeurs du sein. Compt. rend. Acad. d. sc. 174: 503, 1922.
  7. Huggins C, Dao T. Adrenalectomy and oophorectomy in treatment of advanced carcinoma of the breast. J Am Med Assoc. 1953. Vol.151 (16), P.1388-1394.
  8. Luft R, Olivecrona H. Hypophysectomy in man; experiences in metastatic cancer of the breast. Cancer. 1955. Vol.8 (2), P.261-270.
  9. Ulrich P. Testosterone (hormone mâle) et son rôle possible dans le traitement de certains cancers du Sein, Unio. Internat. Contra Cancrum. 1939. Vol.4, P.377.
  10. Haddow A, Watkinson J, Paterson E, et al. Influence of synthetic oestrogens on advanced malignant disease Br. Med. J. 1944. Vol.2 (4368), P.393-398.
  11. Escher G, Heber J, Woodard H, et al. Newer Steroids in the treatment of advanced mammary carcinoma. In White A (ed): Symposium on Steroids in Experimental and Clinical Practice Philadelphia, Blakiston Co. 1951. P.375-378, 396-405.
  12. Horwitz K, Wei L, Sedlacer S, et al. Progestin action and progesterone receptor structure in human breast cancer: a review. Recent Prog Horm Res. 1985. Vol.41, Р.249-316.
  13. Cole M, Jones C, Todd I. A new anti-oestrogenic agent in late breast cancer. An early clinical appraisal of ICI 46474. Br J Cancer. 1971. Vol.25, P.270-275.
  14. Griffiths C, Hall T, Saba Z, et al. Preliminary trial of aminoglutethimide in breast cancer. Cancer. 1973. Vol.32, P.31-37.
  15. Klijn JGM, de Jong FH. Treatment with luteinising hormone releasing hormone analogue (Buserelin) in premenopausal patients with metastatic breast cancer. Lancet. 1982. P.1213-1216.
  16. Howell A, DeFriend D, Robertson J, et al. Response to a specific antioestrogen (ICI 182780) in tamoxifen-resistant breast cancer. Lancet. 1995. Vol.345 (8941), P.29-30.
  17. Покровский В.М., Коротько Г.Ф. Физиология человека. 2-е изд., перераб. и доп. М.: 2003. 656 с.
  18. Семиглазов В.Ф., Палтуев Р.М., Манихас А.Г. и др. Клинические рекомендации РООМ по диагностике и лечению РМЖ. Санкт-Петербург, 2017 г.
  19. Fornier, Modi S, Panageas KS, et al Incidence of chemotherapy-induced, long-term amenorrhea in patients with breast carcinoma age 40 years and younger after adjuvant anthracycline and taxane. Cancer. 2005. Vol.104 (8), P.1575-1579.
  20. Abusief, Missmer S, Ginsburg E, et al. The effects of paclitaxel, dose density, and trastuzumab on treatment-related amenorrhea in premenopausal women with breast cancer. Cancer. 2010. Vol.116 (4), P.791-798.
  21. Swain S, Land SR, Ritter M, et al. Amenorrhea in premenopausal women on the doxorubicin-and-cyclophosphamide-followed-by-docetaxel arm of NSABP B-30 trial Breast Cancer. RES Treat. 2009. Vol.113, P.315-320.
  22. Hellemond I, Vriens I, Peer P, et al. Ovarian function recovery during anastrozole in breast cancer patients with chemotherapy-induced ovarian function failure. JNCI. published online 30 May 2017.
  23. María de Pedro, Borja Otero, Belén Martín et al. Fertility preservation and breast cancer: a review. ecancer. 2015. Vol.9, P.503.
  24. Kim S, Klemp J, Fabian C, et al. Breast cancer and fertility preservation. Fertil Steril. -2011. Vol.95 (5), P.1535-1543.
  25. Lambertini M. Cancer and fertility preservation: international recommendations from an expert meeting. BMC Medicine. 2016. Vol.14, P.1.
  26. Lambertini M. Pooled analysis of five randomized trials investigating temporary ovarian suppression with gonadotropin-releasing hormone analogs during chemotherapy as a strategy to preserve ovarian function and fertility in premenopausal early breast cancer patients. San Antonio Breast Cancer Symposium. 2017. Abstract GS4-01.
  27. Coates A, Winer E, Goldhirsch A, et al. Tailoring therapies improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Ann Oncol. 2015. Vol.26, P.1533-46.
  28. Gradishar W, Anderson B, Balassanian R. NCCN guidelines Breast Cancer version 1.2016. J Natl Compr Canc Netw. 2015. Vol.13 (12), P.1475-85.
  29. Senkus E, Kyriakides S, Penault-Llorca F, et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015. Vol.26 (Suppl 5), P.v8-v30.
  30. Burstein HJ, Lacchetti C, Anderson H. Adjuvant Endocrine Therapy for Women With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on Ovarian Suppression. Oncol. 2016. Vol.34, P.1689-1701.
  31. Francis PA, Regan MM, Fleming GF, et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2015. Vol.372, P.436-46.
  32. Pagani О, Regan MM, Walley BA, et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2014. Vol.371, P.107-18.
  33. Regan MM, Francis PA, Pagani O, et al. Absolute Benefit of Adjuvant Endocrine Therapies for Premenopausal Women With Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Early Breast Cancer: TEXT and SOFT Trials. J Clin Oncol. 2016. Vol.34, P.2221-31.
  34. Fleming G, Francis PA, Láng I, et al. Randomized comparison of adjuvant tamoxifen (T) plus ovarian function suppression (OFS) versus tamoxifen in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) early breast cancer (BC): Update of the SOFT trial. SABCS. 2017. Abstract 844 GS4-03.
  35. Francis P. on behalf of Pagani O, Regan MM, Fleming GF, et at. Randomized comparison of adjuvant aromatase inhibitor exemestane (E) plus ovarian function suppression (OFS) vs tamoxifen (T) plus OFS in premenopausal women with hormone receptor positive (HR+) early breast cancer (BC): Update of the combined TEXT and SOFT trials. SABCS. 2014. Abstract №844 GS4-02.
  36. Ribi K, Luo W, Bernhard J, et al. Adjuvant tamoxifen plus ovarian function suppression versus tamoxifen alone in premenopausal women with early breast cancer: patient-reported outcomes in the suppression of ovarian function trial. Clin Oncol. 2016. Vol.34, P.1601-1610.
  37. Hadji P, Coleman RE, Wilson C, et al. Management of Aromatase Inhibitor-Associated Bone Loss (AIBL) in postmenopausal women with hormone sensitive breast cancer: Joint position statement of the IOF, CABS, ECTS, IEG, ESCEO, IMS, and SIOG. Journal of Bone Oncology. 2017. Vol.7, P.1-12.
  38. Coleman, Body J, Aapro M, et al. Bone health in cancer patients: ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol. 2014. Suppl 3, P.124-137.
  39. Committee on Gynecologic Practice ACOG Tamoxifen and uterine cancer. Comm Opin. 2014. Vol.601, P.1-4.
  40. Hernandez R, Sørensen H, Pedersen L. Tamoxifen Treatment and Risk of Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism. Cancer. 2009. Vol.115 (19), P.4442-49.
  41. Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А., Пароконная А.А., Семиглазова Т.Ю., Тюляндин С.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2017 (том 7), С.105-134.
  42. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005 May 14-20. 365(9472), Р.1687-1717.
  43. Clarke MJ. Ovarian ablation in breast cancer, 1896 to 1998: milestones along hierarchy of evidence from case report to Cochrane review BMJ 1998. Vol.317, P.1246-48.
  44. Nissen-Meyer R. Ovarian suppression and its supplement by additive hormonal treatment INSERM. 1975. Vol.55, P.151-8.
  45. Leung SF, Tsao SY, Teo PM, et al. Ovarian ablation failures by radiation: a comparison of two dose schedules. Br J Radiol. 1991. Vol.64, P.537-38.
  46. Curigliano G, Burstein H, Winer E, Semiglazov V, et al. De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017. Ann Oncol. 2017 Aug. Vol.1; 28(8), P.1700-12.