Новости онкологии

05.03.2018

Почечно-клеточный рак. Новости симпозиума GU ASCO 2018

Тимофеев Илья Валерьевич Тимофеев Илья Валерьевич
Директор Бюро по изучению рака почки,
директор Российского общества клинической онкологии,
член научного совета Kidney Cancer Association,
член Рабочей группы IDEA Award ASCO,
Москва


В ежегодном Симпозиуме по урологическим опухолям ASCO (GU ASCO) в Сан-Франциско приняли участие 5000 онкологов из различных стран. С каждым годом симпозиум становится все более привлекательной площадкой для представления результатов главных исследований в области онкоурологии. Раку почки был посвящен целый день, и большинство докладов касалось иммуноонкологии.

Наиболее ярким событием всего симпозиума стало представление результатов клинического исследования 3 фазы IMmotion151, в котором изучалась комбинация ингибитора контрольных точек атезолизумаба и таргетного препарата бевацизумаба у больных метастатическим почечно-клеточным раком (ПКР), ранее не получавших лекарственное лечение [1].

915 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу атезолизумаба/бевацизумаба (n=454) и в группу сунитиниба (n=461). 362 (40%) пациента были положительными по PD-L1. Экспрессия PD-L1 оценивалась на иммунных клетках, инфильтрирующих опухоль, иммуногистохимически клоном Ventana SP142. Положительным статус считался при окрашивании более 1% клеток. 10% больных имели неблагоприятный прогноз по критериям MSKCC в обеих группах, 17-18% – метастазы в печень, 15-16% – саркоматоидный вариант ПКР. Первичными конечными точками в исследовании были выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцененная исследователями в когорте пациентов с PD-L1 экспрессией, и общая выживаемость (ОВ) всех пациентов, принявших участие в исследовании.

Медиана ВБП в когорте PD-L1 положительных пациентов составила 11,2 мес. и 7,7 мес. для комбинации и сунитиниба соответственно (рис. 1). Различия были статистически достоверными (HR=0,74; P=0,02). Следовательно, первый главный критерий эффективности был подтвержден. При анализе ВБП вне зависимости от статуса PD-L1 медиана составила 11,2 мес. и 8,4 мес. в этих группах (HR=0,83).

ВБП в когорте PD-L1 положительных пациентов

Рисунок 1. ВБП в когорте PD-L1 положительных пациентов (оценка проводилась исследователями).
Слайд R. Motzer с соавт., GU ASCO 2018.

Частота объективных ответов у PD-L1 положительных пациентов составила 43% (из них 9% полных ответов) в группе атезолизумаба/бевацизумаба и 35% (из них 4% полных ответов) в группе сунитиниба. Медиана продолжительности ответа не была достигнута при ответе на комбинацию и в группе сунитиниба оказалась 12,9 мес. У 65% и 53% ответивших больных в этих группах эффект продолжается на момент анализа.

При независимой оценке результаты ВБП и частоты объективных ответов у PD-L1 положительных пациентов были несколько другими. Так, медиана ВБП в группах комбинации и сунитиниба составила 8,9 мес. и 7,2 мес. (HR=0,93), а частота ответов – 36% и 33%. Однако в настоящем исследовании независимая оценка не являлась запланированной для подтверждения главных конечных точек, поэтому ее значение носит лишь описательный характер.

Медиана ОВ во всей когорте пациентов не была достигнута, анализ продолжается. Однако ОВ у больных, экспрессирующих PD-L1, оказалась прогнозируемо лучше для атезолизумаба с бевацизумабом – медиана не достигнута по сравнению с 23,3 мес. в группе сунитиниба (HR=0,68).

Важным вопросом представляется оценка частоты нежелательных явлений. Общая частота всех побочных эффектов была сопоставимой: 91% и 96% в экспериментальной и контрольной группах. Частота токсичности 3-4 степени составила 40% и 54% в этих группах. У 5% и 8% больных пришлось отменить терапию атезолизумабом/бевацизумабом и сунитинибом из-за развившихся нежелательных явлений. 16% пациентов были назначены кортикостероиды в связи с развитием нежелательных явлений комбинированной терапии.

Проф. R. Motzer, представлявший результаты исследования, сделал вывод об эффективности первой линии комбинированной терапии атезолизумабом и бевацизумабом у пациентов с метастатическим ПКР, имеющих экспрессию PD-L1. Переносимость комбинации была удовлетворительной и соответствовала таковой для каждого из препаратов. Надо подчеркнуть, что это первое исследование 3 фазы, в котором была продемонстрирована эффективность комбинации таргетного препарата и ингибитора контрольных точек. IMmotion151 повторяет результаты крупного исследования 2 фазы [2], в котором медиана ВБП у больных с экспрессией PD-L1, получавших комбинацию атезолизумаба и бевацизумаба, составила 14,7 мес., а частота объективных ответов в общей группе была 32%.

Результаты еще одного исследования, изучающего комбинированный подход, были представлены на GU ASCO 2018 в качестве устного доклада. Речь идет об исследовании 1b фазы [3, 4], в котором таргетный препарат акситиниб был использован в комбинации с ингибитором PD-1 пембролизумабом.

Критериями включения были светлоклеточный метастатический ПКР, отсутствие терапии в анамнезе, удаленная первичная опухоль, ECOG PS 0-1. Первичной конечной точкой, учитывая, что это исследование 1b фазы, была дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) в течение первых двух циклов терапии. После установления максимально переносимой дозы (МПД) набор начинался в расширенную когорту, в которой происходила оценка безопасности и параметров эффективности.

В целом 52 пациента было включено в исследование, из них 41 – в расширенную когорту. Большинство больных имели благоприятный и промежуточный прогноз (90,4%) и ECOG PS=0 (75%). Из 11 больных ДЛТ была зафиксирована у 3 пациентов. Оцененная МПД составила 2 мг/кг каждые 3 недели для пембролизумаба и 5 мг 2 раза в день для акситиниба. Частота нежелательных явлений 3 степени и выше более чем у 2 пациентов составила 65,4%, при этом частота иммуноопосредованных нежелательных явлений 3 степени и выше – 21,1%.

Частота объективных ответов была высокой – 73,1% (38/52 пациентов); полный ответ был зафиксирован у 8% больных. Прогрессирование болезни отмечено только у 3 (5,8%) больных. Медиана продолжительности ответа составила 18,6 мес. Ответ развивался быстро – через 2,8 мес. Медиана ВБП составила 20,9 мес., медиана ОВ не была достигнута при наблюдении 20,9 мес.

Заключая, проф. M. Atkins подчеркнул, что переносимость комбинации была удовлетворительная, а предварительные результаты эффективности подтверждают необходимость проведения исследования 3 фазы, в котором комбинация пембролизумаба и акситиниба будет сравниваться с сунитинибом в первой линии терапии метастатического ПКР.

Оценка эффективности новых препаратов важна не только в регистрационных исследованиях, но и в исследованиях, приближенных к реальной жизни. L. Albiges представила результаты проспективного многоцентрового французского исследования NIVOREN GETUG-AFU 26 [5], в котором приняли участие 729 больных метастатическим ПКР, имевших ранее прогрессирование на ингибиторах тирозинкиназы. В исследовании изучалась безопасность (главная цель) и эффективность (дополнительная цель) ниволумаба.

Важным отличием этого крупного исследования от регистрационного было включение больных, соответствующих «реальной жизни». Например, 29,7% пациентов имели более 2 предшествующих линий терапии, 27,5% – mTOR ингибиторы в предшествующих линиях, 14,7% – ECOG PS=2, 14% – несимптомные метастазы в головной мозг, 34,3% – нарушение функции почек и, наконец, 26,1% относились к группе плохого прогноза согласно критериям IMDC.

При медиане наблюдения 13,3 мес. и анализе данных 528 пациентов частота всех нежелательных явлений ≥3 степени токсичности составила 55,9%, однако частота ассоциированных с лечением побочных эффектов – 14,6%, что ниже, чем в регистрационном исследовании CheckMate 025 (20%) [6]. Серьезные осложнения, приводящие к отмене терапии, были отмечены только у 12,1% больных.

Частота объективных ответов была 18,5%. Медиана ВБП составила 4,0 мес., 1-летняя ВБП – 23,7%. Медиана ОВ составила 18,6 мес., 1-летняя ОВ – 66,3%.

Авторы сделали вывод, что безопасность и эффективность ниволумаба в «реальной жизни» является сопоставимой с результатами регистрационного исследования. У пациентов с ECOG PS 2 медиана ВБП достоверно не отличалась (P=0,07), однако ОВ была ниже (P<0,0001). Число линий предшествующей терапии никак не влияло ни на ВБП, ни на ОВ. Назначение эверолимуса в предшествующих линиях негативно сказалось на ОВ (P=0,04). Эффективность препарата не зависела от клиренса креатинина (<60≥) и наличия метастазов в головной мозг.

Таргетная терапия и подходы, увеличивающие ее эффективность, продолжают изучаться в отдельных группах пациентов. Например, несветлоклеточный ПКР остается плохо изученным. Поэтому большой интерес вызвали окончательные результаты исследования 2 фазы EORTC 90101 CREATE [7]. В исследование включались пациенты с различными типами опухолей, в том числе больные метастатическим папиллярным ПКР (тип 1) с мутацией или амплификацией MET или без нее. Пациенты получали кризотиниб, блокирующий не только ALK и ROS1, но и MET. Главным критерием эффективности была частота объективных ответов.

Частота объективных ответов в общей когорте (n=23) составила 17,4%, а в когорте MET-положительных пациентов – 50%. У больных без изменений MET ответ на терапию был зафиксирован только в 6,3% случаев. 1-летняя ВБП и ОВ была 75% и 75% у MET-положительных пациентов, 27,3% и 71,8% – у MET-отрицательных. Новых нежелательных явлений кризотиниба отмечено не было.

Несмотря на небольшой размер выборки, P. Schoffski сделал вывод о рассмотрении кризотиниба как важной лечебной опции у больных метастатическим папиллярным ПКР с мутацией/амплификацией MET. Этот вывод был основан на высокой частоте объективных ответов, длящихся долго, что приводит к удовлетворительным результатам выживаемости.

Нужно ли выполнять циторедуктивную нефрэктомию больным метастатическим папиллярным ПКР до назначения системного лечения? Казалось бы, ответ очевиден по аналогии со светлоклеточным ПКР. Тем не менее, исследований и крупных анализов в этой группе пациентов ранее не проводилось. Международный консорциум IMDC провел ретроспективный анализ [8] с включением 647 пациентов, из которых 244 была выполнена нефрэктомия в анамнезе и у 109 первичная опухоль не была удалена.

Медиана ВБП составила 5,1 мес. в группе нефрэктомии и 3,4 мес. у больных с неудаленной первичной опухолью (P=0,03). Различия в ОВ оказались еще более статистически значимыми: 16,3 мес. против 8,6 мес. соответственно (P<0,0001). Относительный риск (HR), скорректированный по прогностическим факторам IMDC, был 0,62 (P=0,0031), т.е. нефрэктомия снижала риск смерти на 38%. Скорректированный HR по факторам IMDC, возрасту и наличию метастазов в кости был равен 0,55 (P=0,0006), т.е. нефрэктомия снижала риск смерти на 45%. На основании этих данных был сделан вывод, что выполнение циторедуктивной нефрэктомии у больных с распространенным папиллярным ПКР до назначения системного лечения представляется оправданным.

В российском многоцентровом исследовании FavorAx [9] оценивалась эффективность акситиниба в группе больных метастатическим светлоклеточным ПКР, которые получили только одну линию предшествующей терапии сунитинибом или пазопанибом и остались в группе благоприятного прогноза согласно критериям IMDC.

Статистическая гипотеза предполагала двукратное увеличение ВБП (первичная конечная точка) по сравнению с регистрационным исследованием AXIS, в котором большинство пациентов находилось в группах промежуточного и плохого прогноза. Данная гипотеза позволила включить 21 пациента, чтобы сделать обоснованный вывод. 100% больных имели нефрэктомию в анамнезе, 67% получили сунитиниб ранее, медиана ВБП в первой линии составила 17 мес.

На момент представления результатов при медиане наблюдения 18 мес. медианы ВБП и ОВ достигнуты не были. 1-летняя ВБП составила 71,4%, следовательно, первичная конечная точка была достигнута. Частота объективных ответов была 14,3%, стабилизации болезни – 66,7%. Токсичности 3-4 степени не зафиксировано, из наиболее частых нежелательных явлений всех степеней отмечены гипертензия (57,1%) и утомляемость (57,1%). Хорошая переносимость позволила увеличить дозу акситиниба у 7 (33%) пациентов.

Основываясь на этих результатах, мы предположили значимое увеличении эффективности и лучшей переносимости акситиниба у больных, относящихся к группе благоприятного прогноза.


Литература:

  1. R. Motzer, T. Powles, M. Atkins, et al. IMmotion151: A Randomized Phase III Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab vs Sunitinib in Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 6S; abstr 578).
  2. Atkins, et al. IMmotion150: A phase II trial in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients (pts) of atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) vs and following atezo or sunitinib (sun). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4505).
  3. M. Atkins, E. Plimack, I. Puzanov, et al. Safety and efficacy of axitinib (axi) in combination with pembrolizumab (pembro) in patients (pts) with advanced renal cell cancer (aRCC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 6S; abstr 579).
  4. MB Atkins, ER Plimack, I Puzanov, et al. Axitinib in combination with pembrolizumab in patients with advanced renal cell cancer: a non-randomised, open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial. Lancet Oncol. 2018 Feb 9. pii: S1470-2045(18)30081-0.
  5. L. Albiges, S. Negrier, C. Dalban, et al. Safety and efficacy of nivolumab in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Results from the NIVOREN GETUG-AFU 26 study. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 6S; abstr 577).
  6. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, George S, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5; 373(19): 1803-13.
  7. P. Schoffski, A.Wozniak, B. Escudier, et al. Effect of crizotinib on disease control in patient with advanced papillary renal cell carcinoma type 1 with MET mutations or amplification: Final results of EORTC 90101 CREATE. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 6S; abstr 580).
  8. J. Graham, C. Wells, F. Donskov, et al. Cytoreductive nephrectomy in metastatic papillary renal cell carcinoma: Results from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 6S; abstr 581).
  9. I. Tsimafeyeu, P. Borisov, A. Abdelgafur, et al. A FavorAx study of axitinib in favorable risk patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 6S; abstr 666).