Новости онкологии

19.02.2018

Лучевая терапия у больных с диссеминированной меланомой: паллиатив или стремление к излечению?

Наталья Владимировна Деньгина Наталья Владимировна Деньгина
ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер»,
Ульяновск

Тимур Митин Тимур Митин
Oregon Health&Science University,
USA

 

Больные с меланомой крайне редко оказываются пациентами отделений радиотерапии, в основном лишь в сугубо паллиативных ситуациях, когда речь идет об облучении метастазов в костях или головном мозге. Подавляющее большинство радиотерапевтов, не испытывая ни малейшего энтузиазма в отношении этой сложной категории больных, зачастую предпочитают рекомендовать симптоматическое лечение, нежели заниматься неблагодарным, по общераспространенному мнению, делом – облучением диссеминированной меланомы. И их можно понять, если принять во внимание наши традиционные взгляды в отношении роли лучевой терапии в лечении этой патологии:

  1. Первичная меланома резистентна к конвенциональной лучевой терапии. Еще в 1984 году Deacon et al. распределили несколько типов опухолей человека в 5 групп в соответствии с их клинической радиочувствительностью к дозе в 2 Гр, от наиболее «радиочувствительной» группы А, в которой оказались лимфомы, миеломы, нейробластомы, до наиболее «радиорезистентной» группы Е, в которую попала и меланома вместе с глиобластомой, саркомами и гипернефроидным раком почки [1]. Попытки предоперационного или послеоперационного облучения первичной опухоли не привели к каким-либо позитивным результатам, поэтому лучевая терапия в рекомендациях по лечению первичной меланомы не присутствует.
  2. Адъювантная лучевая терапия на зону удаленных лимфоузлов при их подтвержденном поражении при меланоме способна снизить риск локального рецидива. Авторы мультицентрического исследования III фазы ANZMTG 01.02/TROG 02.01 с обширной географией (Австралия, Новая Зеландия, Нидерланды, Бразилия), опубликованного в 2015 году в Lancet Oncology, проводили послеоперационное облучение зон удаленных лимфоузлов в дозе 48 Гр за 20 фракций и продемонстрировали более низкий риск локального рецидива в этой группе пациентов по сравнению с наблюдением (21% против 36%, HR=0,52; p=0,023) при приемлемой токсичности, в основном со стороны кожи (осложнения 3 степени у 20% больных). Увы, это достижение никак не сказалось на общей выживаемости (HR=1,27; p=0,21), и исследователи сделали вывод, что лучевую терапию более целесообразно проводить тем больным, у которых возможный рецидив опухоли становится непосредственной угрозой жизни пациента, например, рецидив в области шеи с высоким риском прорастания магистральных сосудов [2].
  3. Лучевая терапия может быть использована только с паллиативной целью при метастазах меланомы в кости, при олигометастазах в головном мозге или других органах. В этом случае речь идет в основном о гипофракционированном режиме с применением технологии стереотаксического облучения, которое достаточно прочно вошло в нашу повседневную практику и является если не рутинной, то довольно часто применяемой процедурой. Пожалуй, именно с внедрением стереотаксической лучевой терапии и радиохирургии и зародилось такое понятие, как абскопальный эффект – системный эффект локального воздействия (облучения), проявляющийся не только в облученном очаге, но и в отдалении.

Существует легенда об итальянском святом, покровителе тех, кто страдает от рака или СПИДа, – молодом священнике Перегрине, у которого обнаружили опухоль большеберцовой кости, росшую буквально на глазах, и готовили к ампутации пораженной конечности. После ночи жарких молитв поутру опухоль исчезла, операция не состоялась, а святой умер в 1345 году в возрасте 80 лет, имея обе ноги. Легенда прошла через столетия и всплыла вновь уже в XX веке, когда в публикации 1966 года, где было описано несколько сотен случаев спонтанной опухолевой регрессии, William Boyd, автор статьи, предложил называть спонтанно регрессирующие опухоли по имени святого Перегрина. Примерно в это же время появились первые описания случаев спонтанной регрессии после лучевой терапии у больных с гематологическими и другими опухолями. Считается, что пять видов опухолей, которые наиболее часто подвергаются спонтанной регрессии, – это почечноклеточная карцинома, лимфома, нейробластома, карцинома молочной железы и меланома. С появлением стереотаксического метода число случаев абскопального эффекта возросло, хотя после только одной лучевой терапии он все же наблюдается редко, что заставляет ученых сомневаться в его причинах: чудо ли это, счастливая ли случайность или событие, имеющее под собой теоретическое обоснование?

В исследовании из университета Чикаго [3] мыши с меланомой В16 подвергались однократному облучению в дозе 20 Гр; подобное воздействие даже на столь агрессивную и, как традиционно считалось, радиорезистентную опухоль способно приводить к значительной регрессии. Однако авторы работали с диким типом мышей с обедненным составом Т-лимфоцитов. Нет ничего удивительного в том, что когда мы облучаем опухоль, то со временем получаем опухолевый ответ. Интереснее тот факт, что, когда эксперимент проводится на животном с угнетенной иммунной системой, опухоль продолжает расти, даже при увеличении дозы облучения. Повторяя эксперименты, исследователи вновь и вновь убеждались, что в данной ситуации возможность контролировать опухолевый процесс с помощью излучения утрачивалась. Подобные исследования известны науке еще с конца 70-х годов прошлого века: Stone и соавторы, работая с животными с индуцированными фибросаркомами, определили дозу лучевой терапии, позволяющую контролировать более 50% опухолей [4]. Однако при стимулировании иммунной системы животного неочищенными бактериальными взвесями они отметили, что требуются гораздо меньшие дозы облучения для достижения такого же контроля, и наоборот, при введении животных в иммуносупрессию даже значительное повышение доз лучевой терапии не всегда способствовало контролю над опухолью. Видимо, существует некое взаимодействие с иммунной системой, что открывает новые горизонты для комбинации иммунопрепаратов и локального облучения и позволяет механистически представить себе то, что мы и называем «абскопальный эффект».

Потенциально высокие дозы излучения способны стимулировать массивную клеточную гибель. Высвобождающиеся опухолевые антигены захватываются впоследствии антиген-распознающими клетками с предоставлением антигенной информации специфичным Т-лимфоцитам, осуществляющим захват опухолевых клеток; они впоследствии способны не только воздействовать на первичную опухоль, но и на любые очаги диссеминации, поскольку циркулируют по всему организму. Иммунные препараты нового поколения – ингибиторы контрольных точек – действуют именно в данной точке приложения: при наличии опухолеспецифического захвата Т-лимфоцитами предотвращается нарушение регуляции Т-клеточного ответа. Модель кооперации основана на этом же. В отсутствии антигенов (если опухоль недостаточно иммуногенна) чекпойнт ингибиторы не работают. Однако если мы используем лучевую терапию для стимуляции увеличения количества антигенов и добиваемся иммуногенной клеточной гибели в опухолевом очаге, мы можем стимулировать активность Т-лимфоцитов и, следовательно, повысить эффективность ингибиторов контрольных точек.

С внедрением иммунотерапевтических препаратов, особенно нового поколения, абскопальный эффект перестал относиться к категории чудес: многими исследователями показано его реальное существование, описаны случаи полной элиминации множественных метастазов, в том числе и меланомы, при облучении единичного очага на фоне иммунотерапии, и нашей основной задачей на данный момент оказывается разработка оптимального терапевтического подхода, который позволил бы увеличить частоту и выраженность абскопальных ответов, что, возможно, скажется и на продолжительности жизни больных.

Если совершить поиск в интернете по данной проблеме, мы обнаружим огромное количество ссылок на исследования преимущественно текущего десятилетия, большинство из которых являются ретроспективными наблюдениями, доклиническими работами, статьями-размышлениями, но есть среди них и серьезные проспективные исследования, результаты которых, безусловно, в будущем явятся основой для мета-анализов. В отношении меланомы: буквально на днях, в начале февраля 2018 года в журнале Clinical and Translational Radiation Oncology увидел свет систематический анализ исследований по комбинации лучевой терапии и иммунотерапии ипилимумабом у больных меланомой в отношении частоты абскопальных эффектов, общей выживаемости и токсичности [5]. Испанские авторы (один из которых, профессор Pedro Lara, выступал с докладом на сессии по лучевой терапии на Российском онкологическом конгрессе в 2016 году) совершили поиск в библиотеке MEDLINE по данной проблеме за период с 2009 по 2017 годы и из более чем 570 статей отобрали 16 наиболее соответствовавших критериям поиска и наиболее многочисленных по количеству больных (всего 451 пациент). Из 16 работ 5 были проспективными.

Авторы восьми исследований регистрировали частоту абскопальных ответов. Облучение различных по локализации очагов проводилось в подавляющем преимуществе методом стереотаксической лучевой терапии, за исключением одной работы по облучению всего объема головного мозга. В среднем комбинация ипилимумаба и облучения приводила к развитию эффекта более чем у четверти больных – в 26,5% случаев (10-63%)! Обратив свое внимание на показатели общей выживаемости в исследованиях и сравнив их с данными совокупного анализа исследований II и III фазы по применению ипилимумаба без лучевой терапии [6] и двух работ из 16, в которых в качестве контроля пациенты получали лечение только ипилимумабом, без облучения, авторы обнаружили преимущество их комбинации в общей выживаемости в 8 месяцев (19 против 11 месяцев). Тот факт, что этот впечатляющий шаг вперед к явному улучшению результатов лечения больных диссеминированной меланомой при вполне приемлемой токсичности (по данным анализа, частота осложнений 3 степени не превышала 18%) был сделан с помощью добавления лучевой терапии, которая на протяжении многих десятилетий считалась неэффективной, заставляет и радиотерапевта, и хирурга, и химиотерапевта совершенно по-новому взглянуть на таких пациентов. Возможно, в будущем именно лучевой терапии будет отдано предпочтение в тех клинических ситуациях, в которых всегда в первую очередь речь шла о хирургическом лечении. Например, если при наличии операбельного метастаза меланомы не удалять его, а облучить, с целью стимулирования иммунного ответа у больных, получающих иммунотерапию, то вполне вероятно, что это приведет к регрессии и других очагов.

К вопросу об осложнениях: отсутствие данных об оптимальных дозах и последовательности комбинации облучения и иммунотерапии проявляется в колебаниях частоты и выраженности побочных эффектов. Хотя в целом большинством авторов лечение признано толерантным, периодически появляются «ложки дегтя», заставляющие проявлять настороженность. В журнале JAMA Oncology в январе 2018 года опубликованы данные ретроспективного анализа из онкологического института Dana-Farber за период 2001-2015 годы по стереотаксической лучевой терапии или радиохирургии метастазов в головном мозге у 480 больных немелкоклеточным раком легкого, меланомой и почечно-клеточным раком на фоне лечения ипилимумабом или без него [7]. Оказалось, что частота развития симптоматического некроза (по радиологическим данным или по результатам морфологического исследования после удаления) оказалась значительно и достоверно выше при комбинированном лечении, причем особенно – в случае меланомы (HR=4,02; p=0,03). С одной стороны, развитие некроза, в очаге которого отмечено полное отсутствие опухолевых клеток, – это еще одно доказательство синергизма облучения и иммунотерапии, но с другой стороны увеличение частоты развития этого осложнения означает необходимость поиска оптимальных режимов введения препаратов и лучевой терапии.

Пока же число вопросов в отношении оптимальной комбинации облучения и иммунотерапии значительно превышает число ответов:

  1. Какой режим фракционирования лучевой терапии эффективнее для комбинации с иммунопрепаратами? Первые исследования показали преимущества гипофракционирования в плане вызывания абскопального эффекта. Однако другие преклинические исследования продемонстрировали лучший ответ при фракционированном подходе. Chandra et al. произвели оценку абскопальных ответов у 47 больных, получавших паллиативную лучевую терапию на фоне ипилимумаба при метастатической меланоме [8]. Авторы четко демонстрируют, что абскопальный эффект на фоне иммунотерапии абсолютно реален и периодически встречается. Но при этом исследователи обнаружили, что размер фракции менее 3 Гр чаще ассоциирован с более ярким абскопальным ответом, и эта находка идет вразрез с более традиционным убеждением, что только стереотаксическая лучевая терапия с подведением больших доз предпочтительнее для возбуждения абскопального эффекта по причине массивной гибели опухолевых клеток с высвобождением большого количества опухолевых антигенов. Возможно, крупные фракции более важны в случае отсутствия иммунотерапии, а при ее проведении, особенно для очень иммуногенных опухолей типа меланомы, малые дозы за фракцию действительно имеют большее значение. Это гипотеза является наиболее часто дебатируемой темой в настоящее время.
  2. Оптимальное соотношение по времени для проведения облучения и иммунотерапии пока неизвестно. Некоторые исследователи утверждают, что облучение должно быть первым, для высвобождения антигенов, тогда как другие полагают, что некое инициирование должно предшествовать облучению, и иммунотерапию необходимо начинать за несколько недель до лучевой терапии. Недавний ретроспективный анализ по стереотаксической радиохирургии при метастазах меланомы с иммунотерапией предполагает, что их одновременное применение обеспечивает лучшие результаты [9]: было отмечено гораздо более значительное уменьшение очагов в объеме в процентном соотношении, как за 1,5 месяца (−63,1% против −43,2%, p<0,0001), так и за более длительные сроки – 3 месяца (−83,0% против −52,8%, p<0,0001) и 6 месяцев (−94,9% против −66,2%, p<0,0001) по сравнению с неодновременным применением. Без сомнения, это требует подтверждения в проспективных исследованиях, в различных клинических сценариях и для разных опухолей.
  3. Важна ли облучаемая мишень? Существуют сомнения в отношении облучения лимфоузлов, где происходит презентация антигенов Т-клеткам. По этой причине многие исследователи предпочитают облучать лишь орган с опухолью, не затрагивая лимфоузлы. По поводу больных с множественными метастазами также ведутся споры о том, стоит ли из всех анатомических очагов предпочесть те, что более обогащены лимфатическими коллекторами (молочная железа, шея, легкое) и, следовательно, могут быть более подходящими мишенями среди всех, когда существует выбор.
  4. Если уже достигнут позитивный эффект от иммунотерапии, стоит ли добавлять лучевую терапию на один из очагов, чтобы усилить его, или дождаться момента прогрессирования, чтобы подстегнуть иммунные процессы облучением? Пока в литературе имеются в основном упоминания о проведении лучевой терапии в период постепенного прогрессирования на фоне иммунотерапии с достижением частичной регрессии и последующей стабилизации метастатического процесса (Postow et al., 2012 [10]), и такой подход представляется рациональным.

Учитывая огромную заинтересованность к этой теме у мировой научной общественности, можно с уверенностью сказать, что в ближайшие годы нас ждет огромное количество новых интересных данных, которые потенциально способны революционным образом изменить наше в целом пока более чем прохладное отношение к лучевой терапии диссеминированной меланомы.

Литература

  1. Deacon J, Peckham MJ, Steel GG. The radioresponsiveness of human tumours and the initial slope of the cell survival curve. Radiother Oncol 1984; Vol.2, №4, P. 317-323.
  2. Henderson MA, Burmeister BH, Ainslie J, et al. Adjuvant lymph-node field radiotherapy versus observation only in patients with melanoma at high risk of further lymph-node field relapse after lymphadenectomy (ANZMTG 01.02/TROG 02.01): 6-year follow-up of a phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015; 16(9): 1049-1060.
  3. Lee Y, Auh SL, Wang Y, et al. Therapeutic effects of ablative radiation on local tumor require CD8+ T cells: changing strategies for cancer treatment. Blood, 2009 Jul 16; 114(3): 589-95.
  4. Stone HB, Peters LJ, Milas L. Effect of hostimmune capability on radiocurability and subsequent transplantability of a murine fibrosarcoma. J Natl Cancer Inst 1979; 63: 1229-35.
  5. Chicas-Sett R, et al. Combining radiotherapy and ipilimumab induces clinically relevant radiation-induced abscopal effects in metastatic melanoma patients: a systematic review. Clinical and Translational Radiation Oncology 2018; 9: 5-11.
  6. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol 2015; 33(17): 1889-94.
  7. Martin AM, et al. Immunotherapy and symptomatic radiation necrosis in patients with brain metastases treated with stereotactic radiation. JAMA Oncol 2018, 11 January (published online).
  8. Chandra RA, Wilhite TJ, Balboni TA, Alexander BM, Spektor A, Ott PA, Ng AK, Hodi FS, Schoenfeld JD. A systematic evaluation of abscopal responses following radiotherapy in patients with metastatic melanoma treated with ipilimumab. OncoImmunology 2015; 4(11): e1046028.
  9. Qian JM, Yu JB, Kluger HM, Chiang VL. Timing and type of immune checkpoint therapy affect the early radiographic response of melanoma brain metastases to stereotactic radiosurgery. Cancer 2016; 122(19): 3051-8.
  10. Postow MA, et al. Immunologic correlates of the abscopal effect in a patient with melanoma. N Engl J Med 2012; 366: 925-31.

Диссеминированная меланома:
есть ли место комбинации лучевой терапии с ингибиторами контрольных точек?