Новости онкологии

29.11.2017

Осимертиниб выиграл соревнование у ингибиторов тирозинкиназы первого поколения при терапии первой линии больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена EGFR

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


В начале 2017 года я писал об успехах осимертиниба при лечении больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с наличием мутации Т790М. Эта мутация в гене EGFR позволяет опухолевой клетке выжить при терапии ингибиторами тирозинкиназы рецептора EGFR, такими как гефитиниб, эрлотиниб или афатиниб. Эти препараты рекомендованы для проведения системной терапии первой линии у больных НМРЛ с активирующими мутациями гена EGFR. Несмотря на впечатляющую частоту объективных эффектов и симптоматическое улучшение при их назначении в первой линии, у подавляющего большинства больных отмечается прогрессирование болезни в сроки от 10 до 18 мес. Существует несколько механизмов резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR первого-второго поколений, но наиболее частой причиной резистентности является повторная мутация в гене EGFR Т790М (замена треонина на метионин в позиции 790 экзона 20), следствием которой является изменение пространственной структуры активных центров тирозинкиназы рецептора и потеря блокирующего контакта ингибиторами первого-второго поколения. Мутация Т790М наблюдается у 50-60% больных с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы первого-второго поколения.

До недавнего времени при возникновении резистентности к ингибиторам тирозинкиназы рецептора EGFR больным назначали цисплатин-содержащую химиотерапию, которая способна индуцировать клинический эффект у 30-40% больных на срок 4-5 месяцев. Осимертиниб является пероральным необратимым ингибитором тирозинкиназы EGFR при одновременном наличии как активирующих мутаций, так и мутации T790M. Его клиническая эффективность при резистентности, обусловленной мутацией Т790М, была отмечена на этапе проведения I-II фаз клинических исследований (исследование AURA1 и 2) [1].

Зарегистрированная высокая активность и хорошая переносимость осимертиниба у больных НМРЛ с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы EGFR вследствие мутации Т790М сделала актуальным проведение рандомизированного исследования по сравнению эффективности осимертиниба и цисплатин-содержащей химиотерапии в этой популяции больных. В рандомизированном исследование AURA3 у 419 больных метастатическим НМРЛ с активирующими мутациями гена EGFR и прогрессированием на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы первого-второго поколений вследствие мутации T790M сравнивали эффективность осимертиниба 80 мг внутрь ежедневно постоянно или химиотерапии пеметрекседом 500 мг/м2 и карбоплатином AUCx5 или цисплатином 75 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов с последующей поддержкой пеметрекседом [2]. В группе химиотерапии разрешался перевод больного на осимертиниб в случае прогрессирования заболевания. Основным критерием эффективности была медиана времени без прогрессирования.

При медиане наблюдения 8,3 мес. медиана времени без прогрессирования была достоверно больше в группе осимертиниба в сравнении с химиотерапией: 10,1 мес. и 4,4 мес. (HR=0,30; p<0,001). Частота объективного эффекта составила 71% в группе осимертиниба и 31% в группе химиотерапии, а их продолжительность – 9,7 мес. и 4,1 мес. соответственно. Увеличение времени без прогрессирования отмечено у 144 больных с наличием метастазов в ЦНС при назначении осимертиниба: 8,5 мес. и 4,2 мес. Осимертиниб обладал лучшей переносимостью, о чем свидетельствует частота побочных эффектов 3-4 степени 23% в сравнении с 47% в группе химиотерапии.

Таким образом, проведенные исследования показали, что осимертиниб обладает высокой эффективностью и хорошей переносимостью у больных с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы первого-второго поколений вследствие мутации T790M. Назначение осимертиниба достоверно увеличивает время без прогрессирования по сравнению со стандартной химиотерапией комбинациями с включением переметрекседа и производных платины.

В свете полученных результатов логичным выглядит желание оценить эффективность осимертиниба в качестве первой линии системной терапии в сравнении ингибиторами первого поколения. Этому было посвящено рандомизированное исследование III фазы FLAURA, в котором больные с активирующей мутацией гена EGFR (L858R или ex19del) получали осимертиниб в дозе 80 мг ежедневно или инигибиторы первого поколения (гефитиниб в дозе 250 мг или эрлотиниб в дозе 150 мг ежедневно) [3]. Лечение продолжалось до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. В случае прогрессирования заболевания больных, которые получали гефитиниб или эрлотиниб, можно было переводить на прием осимертиниба. Разрешалось включение больных с наличием метастазов в головной мозг при стабильном неврологическом состоянии. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования, дополнительными критериями были общая продолжительность жизни, частота объективного эффекта и его продолжительность и токсичность.

В исследование было включено 556 больных. Медиана возраста пациентов, большинство (63%) из которых были женщины, составила 64 года. Преобладающим гистологическим подтипом была аденокарцинома (98%) с наличием мутации ex19del и L858R – 63% и 37% соответственно. Метастазы в головной мозг были диагностированы на момент включения в протокол у 20% пациентов. В контрольной группе гефитиниб и эрлотиниб получали 66% и 34% больных соответственно. При медиане наблюдения 15 мес. прогрессирование заболевания отмечено у 136 (49%) и 206 (74%) больных в группе осимертиниба и контроля соответственно, медиана времени до прогрессирования составила 18,9 мес. и 10,2 мес., что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 54% (HR=0,46; p<0,001). При подгрупповом анализе преимущество осимертиниба наблюдалось во всех изученных подгруппах, включая расовую принадлежность, тип мутации и присутствие или отсутствие метастазов в ЦНС. Медиана времени до прогрессирования у больных с наличием поражения ЦНС составила 15,2 мес. и 9,6 мес. при приеме осимертиниба или гефитиниба-эрлотииба соответственно (HR=0,47; p<0,001).

Частота объективного эффекта составила 80% и 76% в группе осимертиниба и контроля соответственно, продолжительность эффекта – 17,2 мес. и 8,5 мес. В группе гефитиниба-эрлотиниба 55 (43%) больных с прогрессированием заболевания получали осимертиниб в качестве терапии второй линии. При коротком сроке наблюдения выживаемость на срок 18 мес. составила 83% в группе осимертиниба и 71% в группе контроля, что соответствует снижению относительного риска смерти на 37% (HR=0,63; p<0,007).

Частота побочных эффектов 2-3 степени составила 34% в группе осимертиниба и 45% в группе контроля. Наиболее частыми побочными эффектами любой степени были кожная сыпь (58% и 78% соответственно), диарея (58% и 57%) и сухость кожи (36% в каждой группе). Удлинения интервала QT чаще наблюдали в группе осимертиниба (10% и 5%), интерстициальная болезнь легких отмечена у 6 больных в группе осимертиниба и у 4 в контроле. На фоне лечения отмечено 6 фатальных исходов в группе осимертиниба и 10 – в контроле. Лечение было прервано досрочно по причине токсичности у 47 (13%) больных на фоне осимертиниба и у 49 (18%) – в группе гефитиниба-эрлотиниба.

Авторы приходят к выводу, что у больных НМРЛ с наличием активирующих мутаций в гене EGFR лечение осимертинибом в качестве первой линии системной терапии обладает большей противоопухолевой эффективностью и меньшей токсичностью по сравнению с приемом ингибиторов первого поколения тирозинкиназы рецептора EGFR. Можно ожидать, что осимертиниб будет зарегистрирован и рекомендован для проведения первой линии терапии в качестве стандартной и наиболее эффективной опции.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, мутация гена EGFR, осимертиниб, гефитиниб, эрлотиниб, мутация Т790М.

Литература:

  1. Goss G, Tsai C-M, Shepherd F, et al. Osimertinib for pretreated EGFR Thr790 Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicenter, open-label, single arm, phase 2 study. Lancet Oncol., 2016; 17: 1643-52.
  2. Mok TS, Wu YL, Ahn M, et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N. Engl. J. Med. 2017; 376: 629-40.
  3. Soria J-C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med., published online November 18, 2017.