Новости онкологии

29.11.2017

Осимертиниб выиграл соревнование у ингибиторов тирозинкиназы первого поколения при терапии первой линии больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена EGFR

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


В начале 2017 года я писал об успехах осимертиниба при лечении больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с наличием мутации Т790М. Эта мутация в гене EGFR позволяет опухолевой клетке выжить при терапии ингибиторами тирозинкиназы рецептора EGFR, такими как гефитиниб, эрлотиниб или афатиниб. Эти препараты рекомендованы для проведения системной терапии первой линии у больных НМРЛ с активирующими мутациями гена EGFR. Несмотря на впечатляющую частоту объективных эффектов и симптоматическое улучшение при их назначении в первой линии, у подавляющего большинства больных отмечается прогрессирование болезни в сроки от 10 до 18 мес. Существует несколько механизмов резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR первого-второго поколений, но наиболее частой причиной резистентности является повторная мутация в гене EGFR Т790М (замена треонина на метионин в позиции 790 экзона 20), следствием которой является изменение пространственной структуры активных центров тирозинкиназы рецептора и потеря блокирующего контакта ингибиторами первого-второго поколения. Мутация Т790М наблюдается у 50-60% больных с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы первого-второго поколения.

До недавнего времени при возникновении резистентности к ингибиторам тирозинкиназы рецептора EGFR больным назначали цисплатин-содержащую химиотерапию, которая способна индуцировать клинический эффект у 30-40% больных на срок 4-5 месяцев. Осимертиниб является пероральным необратимым ингибитором тирозинкиназы EGFR при одновременном наличии как активирующих мутаций, так и мутации T790M. Его клиническая эффективность при резистентности, обусловленной мутацией Т790М, была отмечена на этапе проведения I-II фаз клинических исследований (исследование AURA1 и 2) [1].

Зарегистрированная высокая активность и хорошая переносимость осимертиниба у больных НМРЛ с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы EGFR вследствие мутации Т790М сделала актуальным проведение рандомизированного исследования по сравнению эффективности осимертиниба и цисплатин-содержащей химиотерапии в этой популяции больных. В рандомизированном исследование AURA3 у 419 больных метастатическим НМРЛ с активирующими мутациями гена EGFR и прогрессированием на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы первого-второго поколений вследствие мутации T790M сравнивали эффективность осимертиниба 80 мг внутрь ежедневно постоянно или химиотерапии пеметрекседом 500 мг/м2 и карбоплатином AUCx5 или цисплатином 75 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов с последующей поддержкой пеметрекседом [2]. В группе химиотерапии разрешался перевод больного на осимертиниб в случае прогрессирования заболевания. Основным критерием эффективности была медиана времени без прогрессирования.

При медиане наблюдения 8,3 мес. медиана времени без прогрессирования была достоверно больше в группе осимертиниба в сравнении с химиотерапией: 10,1 мес. и 4,4 мес. (HR=0,30; p<0,001). Частота объективного эффекта составила 71% в группе осимертиниба и 31% в группе химиотерапии, а их продолжительность – 9,7 мес. и 4,1 мес. соответственно. Увеличение времени без прогрессирования отмечено у 144 больных с наличием метастазов в ЦНС при назначении осимертиниба: 8,5 мес. и 4,2 мес. Осимертиниб обладал лучшей переносимостью, о чем свидетельствует частота побочных эффектов 3-4 степени 23% в сравнении с 47% в группе химиотерапии.

Таким образом, проведенные исследования показали, что осимертиниб обладает высокой эффективностью и хорошей переносимостью у больных с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы первого-второго поколений вследствие мутации T790M. Назначение осимертиниба достоверно увеличивает время без прогрессирования по сравнению со стандартной химиотерапией комбинациями с включением переметрекседа и производных платины.

В свете полученных результатов логичным выглядит желание оценить эффективность осимертиниба в качестве первой линии системной терапии в сравнении ингибиторами первого поколения. Этому было посвящено рандомизированное исследование III фазы FLAURA, в котором больные с активирующей мутацией гена EGFR (L858R или ex19del) получали осимертиниб в дозе 80 мг ежедневно или инигибиторы первого поколения (гефитиниб в дозе 250 мг или эрлотиниб в дозе 150 мг ежедневно) [3]. Лечение продолжалось до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. В случае прогрессирования заболевания больных, которые получали гефитиниб или эрлотиниб, можно было переводить на прием осимертиниба. Разрешалось включение больных с наличием метастазов в головной мозг при стабильном неврологическом состоянии. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования, дополнительными критериями были общая продолжительность жизни, частота объективного эффекта и его продолжительность и токсичность.

В исследование было включено 556 больных. Медиана возраста пациентов, большинство (63%) из которых были женщины, составила 64 года. Преобладающим гистологическим подтипом была аденокарцинома (98%) с наличием мутации ex19del и L858R – 63% и 37% соответственно. Метастазы в головной мозг были диагностированы на момент включения в протокол у 20% пациентов. В контрольной группе гефитиниб и эрлотиниб получали 66% и 34% больных соответственно. При медиане наблюдения 15 мес. прогрессирование заболевания отмечено у 136 (49%) и 206 (74%) больных в группе осимертиниба и контроля соответственно, медиана времени до прогрессирования составила 18,9 мес. и 10,2 мес., что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 54% (HR=0,46; p<0,001). При подгрупповом анализе преимущество осимертиниба наблюдалось во всех изученных подгруппах, включая расовую принадлежность, тип мутации и присутствие или отсутствие метастазов в ЦНС. Медиана времени до прогрессирования у больных с наличием поражения ЦНС составила 15,2 мес. и 9,6 мес. при приеме осимертиниба или гефитиниба-эрлотииба соответственно (HR=0,47; p<0,001).

Частота объективного эффекта составила 80% и 76% в группе осимертиниба и контроля соответственно, продолжительность эффекта – 17,2 мес. и 8,5 мес. В группе гефитиниба-эрлотиниба 55 (43%) больных с прогрессированием заболевания получали осимертиниб в качестве терапии второй линии. При коротком сроке наблюдения выживаемость на срок 18 мес. составила 83% в группе осимертиниба и 71% в группе контроля, что соответствует снижению относительного риска смерти на 37% (HR=0,63; p<0,007).

Частота побочных эффектов 2-3 степени составила 34% в группе осимертиниба и 45% в группе контроля. Наиболее частыми побочными эффектами любой степени были кожная сыпь (58% и 78% соответственно), диарея (58% и 57%) и сухость кожи (36% в каждой группе). Удлинения интервала QT чаще наблюдали в группе осимертиниба (10% и 5%), интерстициальная болезнь легких отмечена у 6 больных в группе осимертиниба и у 4 в контроле. На фоне лечения отмечено 6 фатальных исходов в группе осимертиниба и 10 – в контроле. Лечение было прервано досрочно по причине токсичности у 47 (13%) больных на фоне осимертиниба и у 49 (18%) – в группе гефитиниба-эрлотиниба.

Авторы приходят к выводу, что у больных НМРЛ с наличием активирующих мутаций в гене EGFR лечение осимертинибом в качестве первой линии системной терапии обладает большей противоопухолевой эффективностью и меньшей токсичностью по сравнению с приемом ингибиторов первого поколения тирозинкиназы рецептора EGFR. Можно ожидать, что осимертиниб будет зарегистрирован и рекомендован для проведения первой линии терапии в качестве стандартной и наиболее эффективной опции.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, мутация гена EGFR, осимертиниб, гефитиниб, эрлотиниб, мутация Т790М.

Литература:

  1. Goss G, Tsai C-M, Shepherd F, et al. Osimertinib for pretreated EGFR Thr790 Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicenter, open-label, single arm, phase 2 study. Lancet Oncol., 2016; 17: 1643-52.
  2. Mok TS, Wu YL, Ahn M, et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N. Engl. J. Med. 2017; 376: 629-40.
  3. Soria J-C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med., published online November 18, 2017.