14.11.2017
Для меня уходящий год был годом успехов в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Почти 20 лет мы топтались у цифры 8 месяцев общей продолжительности жизни при проведении токсичной цисплатин-содержащей химиотерапии у больных с метастатическим процессом. Первые успехи связаны с разработкой таргетной терапии у больных с наличием драйверных мутаций сначала в гене EGFR, а затем транслокации ALK и ROS1. Разработка и клиническое внедрение препаратов из группы ингибиторов тирозинкиназ гефатиниба, эрлотиниба и кризотиниба позволили увеличить медиану времени до прогрессирования до 10 месяцев, а общую продолжительность – до 20-24 месяцев. К сожалению, на фоне лечения к этим препаратам развивается резистентность опухолевых клеток, которая в большинстве случае объясняется наличием второй мутации в кодирующем гене. В результате вторичной мутации меняется пространственная структура белка, и противоопухолевый препарат теряет свою способность связываться и ингибировать активность тирозинкиназы. Потребовалось создание таких препаратов, которые бы могли работать даже в случае появления опухолевого клона с вторичной инактивирующей мутацией. Препарат осимертиниб способен блокировать тирозинкиназу рецептора EGF при наличии как активирующей мутации (del19 илиL858R), так и мутации Т790М, отвечающей за резистентность к ингибиторам тирозинкиназы первого-второго поколений. В проведенных исследованиях осимертиниб был эффективен в случае прогрессии на гефитинибе и обладал большей эффективностью по сравнению с химиотерапией цисплатином и пеметрекседом. В сентябре 2017 года на конгрессе ESMO были объявлены предварительные результаты сравнения гефитиниба и осимертиниба в первой линии у больных НМРЛ с наличием активирующей мутацией гена EGFR. Осимертиниб легко и непринужденно переиграл гефитиниб, увеличив медиану времени до прогрессирования с 10,2 мес. до 18,9 мес. Это фантастический результат для первой линии системной терапии, продемонстрированный осимертинибом, и его преимущество наблюдалось во всех подгруппах больных.
Еще больших успехов достигли ингибиторы ALK второго поколения. Препарат алектиниб способен блокировать киназную активность ALK, в том числе и при возникновении резистентности к кризотинибу вследствие мутации L1196M. В рандомизированном исследовании ALEX проводилось сравнение кризотиниба и алектиниба в качестве первой линии терапии у больных с транслокацией ALK. Медиана времени до прогрессирования при приеме алектиниба составила 25,7 мес. в сравнении с 10,4 мес. при назначении кризотиниба.
И, наконец, иммуноонкология. Моноклональные антитела к рецептору PD-1 ниволумаб и пембролизумаб и лиганду PD-L1 атезолизумаб вытеснили доцетаксел в качестве лекарственной терапии второй линии при прогрессировании после цисплатин-содержащей химиотерапии. Все 3 моноклональных антитела продемонстрировали большую медиану времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни (более 12 месяцев для всех трех препаратов в сравнении с 7-9 месяцами для доцетаксела) и были зарегистрированы FDA для лечения этой группы больных. Лучшие противоопухолевые результаты были достигнуты при значительном снижении токсичности в сравнении с доцетакселом. Эффект моноклональных антител был прямо пропорционален выраженности экспрессии PD-L1. У 25% больных НМРЛ отмечается выраженная (более 50% опухолевых клеток) экспрессия PD-L1, и именно у этих больных отмечался наибольший противоопухолевый эффект ингибиторов PD-1 или PD-L1. Мартин Рек с коллегами представили результаты исследования KEYNOTE-024, целью которого было сравнить эффективность и токсичность пембролизумаба и химиотерапии в качестве первой линии у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 на мембране 50% и более опухолевых клеток. Больные были рандомизированы в группу пембролизумаба, который назначали внутривенно в дозе 200 мг каждые 3 недели до признаков прогрессирования или токсичности (но не более 35 введений) или химиотерапию по выбору врача. Разрешалось использовать комбинации карбоплатин-гемцитабин, цисплатин-гемцитабин, карбоплатин-паклитаксел каждые 3 недели 4-6 курсов. Для больных с аденокарциномой разрешалось назначать карбоплатин или цисплатин в сочетании с пеметрекседом каждые 3 недели 4-6 курсов с последующей поддержкой пеметрекседом до признаков прогрессирования или токсичности. Больные в группе химиотерапии в случае прогрессирования заболевания могли получать пембролизумаб в качестве терапии второй линии. Медиана времени до прогрессирования составила 10,3 мес. в группе пембролизумаба и 6,0 мес. в группе химиотерапии (НR=0,50; p<0,001). При подгрупповом анализе преимущество пембролизумаба отмечено во всех анализируемых группах. Частота объективного эффекта составила 44,8% и 27,8% в группе пембролизумаба и химиотерапии соответственно. Результаты по продолжительности жизни были доложены на прошедшем в октябре 2017 года конгрессе IASLC в Японии. Медиана продолжительности жизни при назначении пембролизумаба и химиотерапии составила 30,0 мес. и 14,2 мес. соответственно. Назначение пембролизумаба уменьшает относительный риск смерти на 37% по сравнению с химиотерапией. Показатель 2-летней общей выживаемости в группе пембролизумаба составил 51%, а это означает, что мы можем рассчитывать на 3-летнюю выживаемость в диапазоне 30-40%. Известно, что у больных, живущих 3 года без прогрессирования после лечения ингибиторами PD-1/L1, в дальнейшем не отмечается прогрессирования заболевания. То есть мы можем думать, что потенциально примерно каждый третий больной НМРЛ с высокой экспрессией PD-L1 может быть излечен от своего заболевания.
Подводим итоги. Вторая линия независимо от гистологии и экспрессии PD-L1 отдается ниволумабу и пембролизумабу как более эффективным и менее токсичным методам лечения по сравнению с доцетакселом. В первой линии у больных с высокой экспрессией PD-L1 (а это 25% от всех больных с метастатическим процессом) монотерапия пембролизумабом более чем в 2 раза увеличила продолжительность жизни больных по сравнению с химиотерапией. Еще у 10-15% больных с активирующими мутациями назначение осимертиниба и алектиниба более чем в два раза увеличило медиану времени до прогрессирования по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы первого поколения. Таким образом, у 40% больных с метастатическим процессом мы можем при современном лечении получить медиану продолжительность жизни не 8 месяцев, а 30 и более. Поразительный прогресс, случившийся всего за один год, после стольких лет топтания на месте.
На мой взгляд, главное событие – это появление реальной адъювантной терапии в лечении меланомы высокого риска (III и IV стадия, при которой видимые очаги были удалены). До этого года были 2 опции адъювантной терапии, и обе в реальной жизни не выдерживали критики.
Первая опция, которой много лет: адъювантная терапия альфа-интерфероном. Этот вариант терапии имел значительную токсичность, при этом снижение выживаемости без прогрессирования имело небольшой процент, было неясно, какие дозы делать (высокие, средние, низкие), нужно ли делать при неизъязвленной первичной опухоли, общая выживаемость практически не снижалась. В целом, лечение «риска» становилось малооправданным данным препаратом. В большинстве развитых стран мира по поводу данного варианта терапии имеется значительная разница в мнениях. А в некоторых странах с наибольшей заболеваемостью меланомой (Австралия и Новая Зеландия) вообще не было регистрации адъювантной терапии интерфероном.
Вторая опция – высокие дозы ипилимумаба 10 мг/кг веса, 15 введений в течение 3-х лет – оказалась хоть и эффективной (дельта в PFS (выживаемости без прогрессирования) и OS (общей выживаемости) более 10%), но очень токсичной. А стоимость лечения – астрономическая. Этот вариант лечения, в качестве возможной опции, утвердил только FDA в США. Но и там применение очень ограниченно. Таким образом, реальной адъювантной терапии меланомы высокого риска не было.
В этом году доложены результаты трех исследований по адъювантной терапии меланомы высокого риска: COMBI-AD, BRIM8, CA209-915.
Исследование BRIM8 сравнило эффективность монотерапии вемурафенибом в течение 1 года против плацебо. К сожалению, результаты этого исследования оказались недостаточно хороши, чтобы данная опция имела право на жизнь. При оценке через 12 месяцев кривые выживаемости без прогрессирования разошлись, однако к 2 годам стали сходиться, и эффект терапии существенно теряется.
Однако 2 других исследования оказались очень позитивными и, я уверен, в ближайшее время во всем мире и у нас станут опциями для лечения.
Исследование COMBI-AD сравнивало эффективность комбинации дабрафениба (BRAF ингибитор) и траметиниба (МЕК-ингибитор) в течение 1 года с плацебо в течение 1 года при III стадии BRAF мутированной меланомы после радикального хирургического лечения. Вот результаты: 3-летняя PFS – 58% против 39% (плацебо), OS – 86% против 77%, это на всю группу. Данные высоко статистически достоверные. В подгруппах 3-летняя PFS: при IIIA – 79,3% против 62,9%; при IIIВ – 57,3% против 38,5%; при IIIС – 50,2% против 30,0%.
У больных с микрометастазами в регионарные лимфоузлы (то есть после биопсии сигнального лимфоузла): 70,3% против 49,5%. У больных с макрометастазами в регионарные лимфоузлы (то есть после лимфаденэктомии): 58,1% против 35,4%. У больных с неизъявленной первичной опухолью: 63,3% против 44,2%. У больных с изъявленной первичной опухолью: 52,2% против 32,3%. То есть разница в PFS к 3 годам отличается практически на 20% (каждый пятый пациент)!!!
Исследование CA209-915 (CheckMate 238) также оказалось высоко позитивным. В этом исследовании оценивалась роль адъювантной иммунотерапии у больных с IIIB, IIIC, IV (полностью удаленной) стадиями метастатической меланомы вне зависимости от наличия/отсутствия BRAF мутации. Сравнивалась эффективность ниволумаба (анти-PD1 моноклонального антитела) с ипилимумабом (анти-CTLA4 моноклонального антитела). Лечение проводилось в течение 1 года. К 1,5 годам PFS на ниволумабе составила 64% против 53% на ипилимумабе. Разница высоко статистически достоверная. Уже к 12 месяцам кривые выживаемости существенно расходятся практически во всех группах и остаются со стабильной разницей. Разница в подгруппах составляет от 8% до 15%. Причем токсичность ниволумаба существенно меньше, чем ипилимумаба.
Таким образом, в этом году произошло радикальное изменение подхода в лечении операбельной меланомы высокого риска. Нет сомнений, что данные исследования изменят практику в ближайшем будущем. У больных с BRAF-мутированной меланомой имеется теперь 2 опции адъювантной терапии: дабрафениб + траметиниб и ниволумаб. Я думаю, что комбо-таргет на сегодня дает несколько более понятные и прослеженные временем результаты. Для BRAF-немутированной меланомы имеет смысл использовать ниволумаб в течение 1 года.
Сегодня становится насущной необходимостью внедрение в клиническую практику биопсии сторожевого лимфоузла. Без этой методики многие пациенты имеют II стадию заболевания (недостадированную III) и будут лишены эффективной адъювантной терапии.
В ближайшие годы будут получены результаты других исследований адъювантной терапии меланомы, и, я уверен, новые жизненно важные лекарственные подходы станут доступны пациентам с высоким риском операбельной меланомы.
Как ни странно, но меня больше всего радует и впечатляет не событие в мире науки. По-моему, самое важное для расширения возможности оказания специализированной помощи онкологическим больным (в частности, химиотерапии) событие – это начало возврата стоимости химиопрепаратов в рамках ОМС страховыми компаниями, которое началось в 2017 году.
2017 год ознаменовался многими важными событиями в онкологии, наиболее важными, на мой взгляд, явились:
1. Появление при III стадии меланомы сразу трех новых опций адъювантной терапии, наиболее эффективными из которых явились применение ниволумаба (снижение относительного риска прогрессирования на 35% по сравнению с ипилимумабом при большей токсичности последнего) и комбинации траметиниба (MEK-ингибитор) и дабрафениба (BRAF-ингибитор) на протяжении 1 года (снижение риска прогрессирования на 53% (!) по сравнению с плацебо) у пациентов с BRAF-мутированной опухолью.
2. Возможность сокращения длительности адъювантной терапии вдвое у большинства пациентов с III стадией рака толстой и прямой кишки. Совместный анализ 6 рандомизированных исследований, сравнивавших 3 и 6 месяцев адъювантной терапии комбинациями FOLFOX или XELOX, показал, что у пациентов с «низким» риском (pT1-3N1) 3 месяца химиотерапии не уступают по эффективности 6 месяцам терапии. В то же время при «высоком» риске (pT4 или N2) исследователям не удалось показать non-inferiority экспериментального подхода, хотя абсолютные различия в 3-летней безрецидивной выживаемости и составили лишь 0,1%. Сокращение продолжительности адъювантной терапии до 3 месяцев привело к достоверному снижению токсичности, прежде всего, нейротоксичности.
3. Появление нового стандарта лечения операбельного рака желудка пищеводно-желудочного перехода (cT2-4N0 или сTлюбоеN+). В рандомизированном исследовании, проведенном в Германии, сравнивались две опции периоперационной химиотерапии: по 4 курса режимом FLOT (доцетаксел, оксалиплатин, лейковорин, фторурацил) до и после операции (экспериментальная группа) или по 3 курса химиотерапии комбинацией ECF/ECX до и после хирургического лечения (контрольная группа). Применение нового режима привело к улучшению 3-летней общей выживаемости с 48% до 57% (HR 0,77) при схожей переносимости обоих подходов.
Думаю, конгресс ESMO 2017 в Мадриде (8-12 сентября) был одним из самых значимых событий этого года. Это определяется не только масштабом – 24 000 участников из 131 страны, количеством представленных результатов клинических исследований 1-3 фаз – около 500, количеством научных и образовательных сессий – почти 200, но и главным образом научными достижениями, которые влияют на нашу практику.
В этой связи, прежде всего, хотелось бы отметить результаты исследований в адъювантной терапии меланомы (таргетной при BRAFm+ меланоме и иммунотерапии), в иммуноонкологии – по немелкоклеточному раку легкого (иммунотерапия после химиолучевого лечения при 3 стадии заболевания), при уротелиальном раке. В таргетной терапии также следует отметить достижения по лечению немелкоклеточного рака легкого с мутацией T790M, рецидивов и метастазов рака головы и шеи и др. Особенно интересным, на мой взгляд, является то, что был сделан очередной шаг к персонализированной терапии в онкологии. Об этом говорят результаты исследования по лечению BRAF-мутированного метастатического немелкоклеточного рака легкого комбинацией BRAF- и МЕК-ингибиторов.
Кроме того, одним из ярких впечатлений была постерная сессия. Из более 3 тысяч поданных тезисов больше половины были отобраны для публикации. Наш институт также участвовал в постерной сессии, представив в этом году 5 постеров по результатам собственных исследований.
Результаты наиболее значимых исследований, доложенных на ESMO, были опубликованы в таких известных журналах, как New England Journal of Medicine, Lancet Oncology, Annals of Oncology и др.
Хочется пожелать всем в новом научном году ярких научных впечатлений и новых достижений, меняющих практику на благо наших пациентов.
Для меня самым значимым событием 2017 года является одобрение FDA CAR-T – клеточной терапии. Пока такая терапия утверждена только для пациентов с рецидивом острого лимфобластного лейкоза, но уже есть данные о высокой эффективности и при солидных опухолях.
С моей точки зрения, за прошедший год произошли 2 очень интересных события, которые были не очень замечены широкой онкологической общественностью, так как не имеют немедленного влияния на практическую онкологию, но, возможно, окажут большое влияние на развитие онкологии в будущем.
Прежде всего, это доложенные на ASCO 2017 [www.ascopost.com/News/55705] результаты исследования I/II фазы препарата ларотректиниб (larotrectinib) – ингибитора гибридного белка с участием рецептора тропомиозинкиназы – TRK (белка, возникающего в результате транслокации, ведущей к гибридизации гена, кодирующего TRK, с другими генами-партнерами). Безусловно, даже непосредственные результаты исследования заслуживают пристального внимания, т.к. препарат показал в исследовании ранней фазы, где ожидаемая частота эффектов обычно не превышает 10-20%, выдающуюся эффективность: из 55 больных с различными взрослыми и детскими опухолями, имеющих гибридный TRK рецептор, 76% ответили на лечение ремиссией (12% – полной ремиссией). При этом 80% ответивших больных сохраняли ремиссию как минимум на протяжении 12 месяцев. Согласитесь, потрясающие результаты при лечении больных, полностью исчерпавших все возможности стандартной терапии.
Однако, как нам кажется, основным достижением этого исследования является то, что ответ на лечение наблюдался практически при всех типах опухолей, несущих TRK. И это (вкупе с данными о регистрации пембролизумаба при наличии микросателлитной нестабильности) кардинально меняет подход к поиску новых противоопухолевых препаратов. Причем если для иммунотерапии, которая пока «на подъеме», возможность лечения больных вне зависимости от диагноза – лишь одно из новых ожидаемых показаний, то для таргетной терапии (к которой относится ларотректиниб) это, похоже, «вторая жизнь». Ведь пока полностью оправдывалось предсказание 2013 года одного из ключевых исследователей биологии рака Bert Vogelsteinо том, что при текущем развитии секвенирования генома вряд ли удастся найти новые часто встречающиеся мишени, которые дадут большой эффект при частых опухолях: всё, на что можно воздействовать, уже найдено [DOI: 10.1126/science.1235122. Science 2013, Vol.339, 1546]. Исследование с лароктректинибом, возможно, поменяет парадигму поиска, который будет вестись не в пределах одного заболевания (поиск частых повторяющихся мутаций, характерных для определенного типа заболеваний), а «сквозной поиск» среди всех опухолей. Ведь даже если мишень встречается в 1% опухолей, но всех опухолей, то суммарно это десятки и сотни тысяч больных. Так, TRK часто встречается лишь при весьма редких заболеваниях – рак слюнной железы, ювенильный рак молочной железы и ювенильная фибросаркома, однако также встречается и при частых новообразованиях (хотя и с частотой 0,5-1%). Более того, как отмечают исследователи, до настоящего времени нет опухоли, при которой (с той или иной частотой) не встречалась бы мишень для ларотректиниба. Похоже, именно сейчас настает время для таких редких мишеней, большинство из которых были открыты достаточно давно (так, например,TRK был открыт в 1982 г. при раке толстой кишки), но оставались «на полке», т.к. были слишком редки и коммерчески непривлекательны. Что-то подобное ранее было с иматинибом: препарат был коммерчески неинтересен в связи с редкостью хронического миелоидного лейкоза – опухоли, при которой наиболее часто встречается мишень для препарата. Но если иматиниб был направлен на частую мишень при редкой болезни, то препараты типа ларотректиниба направлены на редкую мишень при частых болезнях. Поэтому, возможно, в ближайшее время нас ожидают и новые сюрпризы.
Вторым событием, и мы уже писали об этом на сайте, явился неожиданный эффект «кардиологического» моноклонального антитела канакинумаба (canakinumab) в отношении снижения риска развития рака легкого. Так же, как и с ларотректинибом, эффект оказался абсолютно неожиданным (в обоих случаях до появления результатов препараты и их мишени были вне зоны интереса онкологов, были «не на слуху»), но крайне значимым по магнитуде – число заболевших и умерших от рака легкого среди получавших максимальные дозы канакинумабав рамках исследования было почти в 4 раза меньше, чем в группе плацебо. И подобные результаты – однозначный повод для дальнейшей «онкологической» разработки препарата, как в качестве профилактики, так и в качестве адъювантной и/или лечебной терапии. Однако он открывает новые перспективы и с точки зрения изучения теории канцерогенеза и прогрессии опухоли. В эпоху ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, «стимуляции» иммунитета эффект, наблюдающийся от использования иммуносупрессивного по сути препарата (канакинумаб – ингибитор эффекта интерлейкина-1-бета), заслуживает пристального изучения, в очередной раз демонстрируя нам, что мы видим лишь верхушку айсберга взаимодействия опухоли и иммунной системы.
Выделить одно самое значимое событие в онкологии в 2017 году сложно, потому что в мире идет огромное количество клинических исследований по всем направлениям дисциплины, постоянно регистрируются новые препараты, совершенствуются хирургический и радиологический методы лечения.
Если говорить о мировых достижениях, то это, конечно, достижения в области онкоиммунологии, а также удивительные успехи, достигнутые при лечении метастатического немелкоклеточного рака легкого с положительным статусом мутации T790M в гене EGFR.
Если говорить о нашей стране, то можно считать очень значимым достижением 2017 года выход на рынок отечественных препаратов бевацизумаб и трастузумаб, что резко снизило цены на эти препараты, и в результате в 3-4 раза увеличилось количество пациентов, для которых эта терапия стала доступной.
Достижением является и то, что в 2017 году лекарственная терапия в рутинной клинической практике стала персонифицированной, основанной на достижениях наших патоморфологических и генетических лабораторий, что значимо улучшило результаты лечения. Конечно, это очень дорогостоящее лечение и пока малодоступное. Большую часть новых таргетных препаратов включили в Перечень ЖНВП на 2018 год, однако тарифы ОМС не покрывают расходы медицинских организаций на применение этих препаратов. Остается только надеяться на создание специальных государственных программ для обеспечения пациентов высокоэффективными препаратами, и если это случится, мы назовем этот факт самым значимым событием года в онкологии.
В 2003 году, когда я начал заниматься онкологией, для лекарственного лечения солидных опухолей FDA одобрило единственный препарат – гефитиниб – в качестве терапии второй линии распространенного немелкоклеточного рака легкого. В течение следующих двух лет было зарегистрировано только 5 препаратов.
За 10 месяцев 2017 года FDA одобрило 24 препарата и показания. До недавнего времени об ускоренных одобрениях, когда препарат регистрировался для продажи на рынке после 1-2 фазы клинических исследований, речи не шло. В этом году FDA выдало 11 ускоренных одобрений на основании результатов исследований, превосходящих всякие ожидания.
Такого прогресса в онкологии, как сейчас, не было никогда. Он наблюдается во всех областях, даже в ранее считавшихся безнадежными. Например, для меня важным событием этого года стали результаты исследований 2 и 3 фаз, которые привели к регистрации 5 новых препаратов для терапии уротелиального рака: атезолизумаба, ниволумаба, пембролизумаба, авелумаба и дурвалумаба. Как известно, уже давно прогресса в терапии рака мочевого пузыря не было. Появление за один год 5 новых опций, укладывающихся сразу в 2 линии, – большое событие!
Казалось, что для метастатического рака почки с приходом таргетной терапии, увеличившей продолжительность жизни пациентов с 10-12 месяцев до 40-60 месяцев, желать лучшего нельзя. Тем не менее, первые результаты эффективности комбинаций таргетного препарата и ингибитора контрольных точек, представленные на конгрессах ASCO 2017 и ESMO 2017, свидетельствуют о повышении частоты ответов до 55-60%, с преобладанием длительных ремиссий. Кстати, сам принцип комбинирования таргетного агента и иммунного препарата тоже является событием. Анти-событием для метастатического рака почки могу назвать результаты 5-летней общей выживаемости в России, полученные на основании регистрового исследования RENSUR5. Этот показатель составил лишь 8,2%.
Стандарт ведения больных раком предстательной железы, находящихся в группе высокого риска и на длительной андрогенной депривационной терапии, существовал десятилетия. Исследования STAMPEDE и LATITUDE изменили этот «древний» стандарт. Добавление абиратерона достоверно увеличивает продолжительность жизни, снижая риск смерти на 40%, и увеличивает выживаемость до рецидива, снижая риск рецидива на 70%. Часто ли мы имеем показатель HR, равный 0,29? И это, несомненно, событие.
В этом году появились новые надежды на успех в лечении редких опухолей, например, карциномы Меркеля – ингибиторами контрольных точек, холангиокарциномы – ингибиторами FGFR2, наследственного лейомиоматоза, ассоциированного с почечно-клеточным раком, – бевацизумабом и эрлотинибом, немелкоклеточного рака легкого с мутацией BRAF – дабрафенибом и траметинибом.
Моим личным событием в онкологии считаю описание экспрессии рецепторов тирозинкиназы на лимфоцитах человека и различия у здоровых людей и больных раком почки, которые впервые мы показали с Д.А. Хоченковым, М.И. Волковой и А.С. Ольшанской, за что я им очень признателен.
