Новости онкологии

08.11.2017

Новый PARP-ингибитор нирапариб существенно увеличивает время до прогрессирования больных серозным раком яичников с платиночувствительным рецидивом

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


В арсенале противоопухолевых средств появился новый класс препаратов – ингибиторов PARP (поли(аденозиндтфосфат [ADP]-рибозы) полимераза). Этот фермент играет важнейшую роль в репарации однонитиевых разрывов ДНК. В случае отсутствия функции фермента PARP в результате ингибирования его функции все однонитиевые разрывы ДНК превращаются в двухнитиевые, которые наиболее трудны для восстановления. Наиболее эффективным методом восстановления структуры ДНК при разрыве двух нитей является метод гомологичной репарации.

Ключевую роль в инициации гомологичной рекомбинации играют белки BRCA 1 и 2. В случае нарушения функции белка BRCA (например, в результате мутации его гена) механизм гомологичной репарации заблокирован, клетка не может восстановить структуру ДНК, в которой накапливаются двухнитиевые разрывы, что в конечном случае должно приводить к остановке клеточного деления и включению апоптоза. Известно, что у 15-20% больных серозным раком яичников имеется герминальная (наследственная) мутация гена BRCA, в результате которой мутированный белок BRCA утрачивает способность запускать гомологичную репарацию. Еще у 5-15% больных имеется соматическая (определяемая только в опухолевых клетках) мутация гена BRCA. Однако нарушения гомологичной репарации за счет других механизмов – гораздо более часто встречаемый феномен (феномен BRCAness). Это может происходить за счет мутации генов, которые кодируют другие белки, участвующие в гомологичной репарации, или за счет гиперметилирования участков ДНК, контролирующих функцию гена BRCA.

Все это делает перспективным использование ингибиторов PARP у больных с отсутствием функции гомологичной репарации. Блокада PARP приводит к многочисленным двухнитиевым разрывам ДНК, которые клетка не может восстановить ввиду отсутствия механизма гомологичной репарации.

Первый препарат из этой группы – олапариб, который зарегистрирован в России под торговым названием «Линпарза», производства компании АстраЗенека, был изучен в качестве поддерживающей терапии у больных с платиночувствительным рецидивом и продемонстрировал достоверное увеличение времени до прогрессирования у больных серозным раком яичников с наличием герминальной мутации гена BRCA 1 и 2 [1]. Имеющийся опыт использования PARP ингибиторов не дал убедительных свидетельств о целесообразности назначения этих препаратов при наличии соматических мутаций гена BRCA или наличии феномена BRCAness. Тем важнее результаты рандомизированного исследования ингибитора PARP нирапариба в сравнении с плацебо в качестве поддерживающей терапии у больных с платиночувствительным рецидивом серозного рака яичников, которые были доложены на прошедшем в Копенгагене конгрессе ESMO и одновременно опубликованные в New England Journal of Medicine [2].

В это исследование включались больные серозным раком яичников с платиночувствительным рецидивом (6 месяцев и более от момента введения последней дозы платиновых производных до первых признаков прогрессирования), которым было проведено лечение рецидива комбинацией с включением платины с эффектом (регрессия опухоли или ее стабилизация). Согласно протоколу в исследование включалась когорта больных с наличием герминальной мутации гена BRCA (кBRCA+), в другую когорту включались больные с отсутствием герминальной мутации гена BRCA (кBRCA-). В последней когорте проводили дополнительный тест на определение дефицита функции гомологичной репарации ДНК (феномен BRCAness). Кроме того, методом секвенирования определяли наличие соматической мутации BRCA в клетках опухоли. Больные в каждой когорте были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу нирапариба в дозе 300 мг внутрь ежедневно или в группу плацебо до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Оценку противоопухолевого эффекта проводили каждые 8 недель, прогрессирование заболевания оценивали по критериям RECIST, повышение только СА-125 без клинических и радиологических симптомов не расценивалось как прогрессирование. Основным критерием эффективности считали медиану времени до прогрессирования, которую оценивали от момента рандомизации (после окончания химиотерапии рецидива) до радиологических признаков прогрессирования. Вторичными критериями были токсичность, продолжительность периода без химиотерапии, общая продолжительность жизни.

Всего в исследование было включено 553 больных: 203 больных в кBRCA+ (из них 138 в группу нирапариба и 65 в группу плацебо) и 350 больных в кBRCA- (из них 234 в группу нирапариба и 116 в группу плацебо). Средний возраст больных в кBRCA+ был 57 лет и 63 года в кBRCA-, в основном это были больные III-IV стадий, с продолжительностью безплатинового интервала более 12 мес. у 60% больных, ранее 40% пациенток получили 3 и более линий химиотерапии.

При медиане наблюдения 17 мес. медиана времени до прогрессирования была достоверно дольше в группе нирапариба во всех когортах (табл. 1). В кBRCA+ медиана составила 21 мес. и 5,5 мес. в группе нирапариба и плацебо, что соответствует достоверному относительному снижению риска прогрессирования на 73%. В группе больных с отсутствием герминальной мутации также отмечен позитивный эффект нирапариба: у этих больных относительный риск прогрессирования уменьшен на 55%. У больных с наличием нарушений гомологичной репарации в опухолевых клеток риск прогрессирования снижен на 62%. В случае, если это нарушение произошло вследствие соматической мутации гена BRCA, медиана времени до прогрессирования составила 20,9 мес. и 11 мес. соответственно. То есть нирапариб демонстрировал одинаково высокую эффективность независимо от характера мутации в гене BRCA (герминальная или соматическая). При подгрупповом анализе во всех изученных группах было показано преимущество нирипариба перед плацебо.

Таблица 1. Медиана времени до прогрессирования в группе нирапариба и плацебо.

Когорта
(число больных)
Медиана времени до прогрессирования
  Нирапариб Плацебо HR, p
кBRCA+ (n=203) 21,0 мес. 5,5 мес. HR=0,27; p<0,001
кBRCA- (n=350) 9,3 мес. 3,9 мес. HR=0,45; p<0,001
кBRCA- / BRCAness+ (n=162) 12,9 мес. 3,8 мес. HR=0,38; p<0,001
кBRCA- / BRCAness- (n=188) 6,9 мес. 3,8 мес. HR=0,58; p=0,02
Соматическая мутация BRCA (n=47) 20,9 мес. 11,0 мес. HR=0,27; p=0,02

Лечение нирапарибом сопровождалось выраженной токсичностью. Частота осложнений 3-4 степени составила 74,1% и 22,9% в группе нирапариба и плацебо. Превалирующей токсичностью 3-4 степени была гематологическая, включая тромбоцитопению (61,3% больных), анемию (50,1%) и нейтропению (30,2%). Прекращение терапии в связи с токсичностью потребовалось у 14,7% больных в группе нирапариба и у 2,2% в группе плацебо. У большинства больных в группе нирапариба потребовалось снижение дозы препарата, после чего проявления гематологической токсичности были редкими.

Таким образом, результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность нирапариба в качестве поддерживающей терапии у больных низкодифференцированным серозным раком яичников, сохраняющим чувствительность к платине. Важным достоинством проведенного лечения была оценка эффективности нирапариба в зависимости от наличия или отсутствия герминальной мутации гена BRCA. Результаты достоверно свидетельствуют, что нирапариб увеличивает время до прогрессирования независимо от наличия герминальной мутации BRCA. Наибольший выигрыш от поддержки нирапариба получают больные с наличием герминальной и соматической мутации BRCA, а также больные с другими механизмами нарушения гомологичной репарации ДНК. Однако и больные с отсутствием нарушений гомологичной репарации в опухолевых клетках демонстрировали снижение относительного риска прогрессирования на 42% в группе нирапариба в сравнении с плацебо. Таким образом, хотя определение наличия герминальной или соматической мутации BRCA и нарушения механизма гомологичной рекомбинации в опухолевых клетках дают важную предсказывающую информацию о величине потенциального выигрыша при назначении нирапариба, эти биомаркеры не обладают достаточной точностью предсказания, кому не показано назначение этого препарата. Нирапариб обладает серьезной гематологической токсичностью, что требует редукции дозы препарата. Необходимо дополнительное время наблюдения для того, чтобы оценить влияние поддерживающей терапии нирапарибом на продолжительность жизни больных серозным раком яичников с платиночувствительным рецидивом заболевания.

Ключевые слова: серозный рак яичников, платиночувствительный рецидив, нирапариб, ингибитор PARP.

Литература:

  1. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N.Engl. J.Med. 2012; 366: 1382-92.
  2. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy In Platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. N Engl J Med 2016; 375: 2154-2164.