23.10.2017
В последние дни сентября радиационные онкологи всего мира традиционно встречаются на крупнейшем профессиональном конгрессе ASTRO, и в 2017 году местом встречи стал далекий Сан-Диего. Несмотря на заманчивость прелестных пейзажей Калифорнийского побережья и великий соблазн провести знойные дни бархатного сезона, столь контрастные российской осени, где-нибудь на берегу океана, участники заполняли аудитории конгресс-центра Сан-Диего с раннего утра и не покидали их до самого вечера, сожалея лишь о том, что невозможно оказаться в нескольких местах сразу.
Самый крупный профессиональный конгресс радиационных онкологов не стал исключением в том плане, что на его пленарной сессии 25 сентября были впервые доложены результаты нескольких рандомизированных исследований, и об этом стоит сказать прежде всего.
Проблема рака эндометрия высокого риска уже затрагивалась на конгрессе ASCO в июне 2017 года, когда впервые были представлены 5-летние результаты голландского рандомизированного исследования PORTEC-3 по адъювантному лучевому или химиолучевому лечению больных I-III стадией с высоким риском рецидива [1], эта же тема получила продолжение и в Сан-Диего. Исследования начала 2000-х годов показали, что адъювантное облучение малого таза после операции по поводу раннего рака эндометрия снижало риск локального рецидива по сравнению с активным наблюдением, в результате чего дистанционная лучевая терапия стала расцениваться как стандартное лечение для больных раком тела матки I/II стадий. Однако более поздние исследования, в частности, голландское PORTEC-2 [2,3], представили миру альтернативный подход, заключающийся в ограничении объемов облучения лишь зоной наивысшего риска рецидива – влагалищем – с помощью метода брахитерапии. PORTEC-2 было призвано оценить эффективность вагинальной брахитерапии в плане предотвращения локального рецидива у больных раком эндометрия промежуточного и высокого риска в сравнении с дистанционным облучением малого таза, что и удалось подтвердить (процент рецидивов снизился с 20% без облучения до 5% при брахитерапии, что вполне сравнимо с результатами ДЛТ – 2%), при схожих показателях общей безрецидивной выживаемости и риска развития отдаленных метастазов, но при значительно меньшей токсичности. После этой публикации именно брахитерапия, с добавлением химиотерапии при высоком риске или без нее, стала стандартом послеоперационного лечения больных раком эндометрия промежуточного и высокого риска в Нидерландах, а также частым вариантом адъювантного облучения практически во всем мире.
Marcus Randall из университета Кентукки, главный исследователь GOG-249 – рандомизированного исследования 3 фазы [4], категорично полагает, что отказ от облучения малого таза при раке эндометрия ранних стадий, но высокого риска рецидива является слишком преждевременным и не имеет достаточных доказательств высокой степени достоверности. Дизайн GOG-249 подразумевал сравнение результатов лечения больных раком эндометрия II стадии или I стадии с промежуточным или высоким риском (G2-3, инвазия миометрия более 1/2 глубины, лимфоваскулярная инвазия) методом традиционной лучевой терапии на малый таз в дозе 45 Гр (с добавлением брахитерапевтического буста при распространении на шейку матки или признаках плоскоклеточной метаплазии) или вагинальной брахитерапии с последующей химиотерапией паклитакселом и карбоплатином (3 курса). Подвздошная лимфодиссекция не была обязательной, но, тем не менее, была выполнена 89% больных. В итоге 91% пациенток в группе ДЛТ и 87% в группе брахитерапии закончили лечение полностью. Показатели 3-летней общей выживаемости составили 91% в группе ДЛТ и 88% в группе брахитерапии, без статистической достоверности (p=0,57). Каких-либо преимуществ в плане безрецидивной выживаемости в исследуемой группе также не достигнуто. Кумулятивный риск вагинальных и отдаленных метастазов был приблизительно одинаков, тогда как риск рецидива в тазовых или парааортальных лимфоузлах был в 2 раза ниже при проведении дистанционного облучения малого таза (4,4% против 9,2%). Ранние осложнения оказались гораздо более частыми в группе брахитерапии (64% против 11%), включая 1 летальный исход от прогрессирования процесса, а поздние осложнения встречались примерно одинаково часто.
Несмотря на вывод, сделанный авторами, о том, что облучение малого таза является стандартным и предпочтительным для больных ранним раком эндометрия промежуточного и высокого риска, отсутствие разницы в общей и безрецидивной выживаемости позволяет все же рассматривать исследуемый подход как вполне адекватный, особенно в ряде ситуаций, затрудняющих проведение дистанционного облучения (например, при ожирении). Выбор того или иного метода адъювантного лечения у этой категории больных однозначно является индивидуальным, с учетом имеющихся факторов риска, которые позволят склонить чашу весов либо в пользу традиционного облучения малого таза, либо в пользу более компактного и быстрого метода брахитерапии, тогда как роль адъювантной химиотерапии пока, действительно, остается невыясненной.
Гипофракционирование в лучевой терапии рака молочной железы имеет более чем полувековую историю. Но лишь в 2011 году ASTRO официально включило в свои рекомендации применение гипофракционирования на адъювантном этапе после органосохраняющих операций у определенной категории больных ранним раком молочной железы. Частота применения укороченных курсов облучения постоянно возрастает, показания к их проведению постепенно расширяются, ибо их удобство как для пациента, так и для учреждения неоспоримо. Доказательством тому явилось рандомизированное исследование 3 фазы, результаты которого представили китайские авторы [5]. Главное отличие его состояло в том, что в исследование вошли больные раком молочной железы высокого риска (Т3-4 и/или число позитивных лимфоузлов 4 и более) после радикальной мастэктомии. До этого гипофракционированное облучение проводилось только после органосохраняющих операций, но, видимо, настал момент подтверждения, что данный вариант не хуже в плане эффективности и не опаснее, нежели традиционно фракционированные курсы на грудную стенку и зоны регионарных лимфоузлов. За период с 2008 по 2016 годы 820 больных были рандомизированы в 2 группы: конвенционального облучения (409 пациенток) и гипофракционирования (401). Лучевая терапия проводилась на грудную стенку и надподключичную зону в дозе 50 Гр за 25 фракций (группа контроля) или 43,5 Гр за 15 фракций (исследуемая группа). Авторы взяли на себя смелость не только облучать грудную стенку и лимфоузлы в разовой дозе 2,9 Гр за фракцию, что выше более часто используемых 2,5-2,67 Гр, но и делать это методом 2D конвенциональной лучевой терапии! Все пациентки прошли через адъювантную химиотерапию и подавляющее большинство в дальнейшем получали гормонотерапию.
За почти 5-летний период наблюдения риск локорегионального рецидива после укороченного курса оказался сопоставим с таковым после традиционного облучения: 8,3% против 8,1% (HR=1,1). Показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости также значительно не отличались между двумя группами (85,6% и 70,7% в контрольной группе и 83,2% и 74,6% в исследуемой соответственно). Риск отдаленных метастазов чуть более выгодно отличался в пользу гипофракционирования: 23,2% против 26,2%, (HR=0,9). Достоверно значимых различий в частоте как ранних, так и поздних осложнений не отмечено, за исключением ранней кожной токсичности 3 степени, которая в 2 раза чаще встречалась в контрольной группе (7,8% против 3,5%, р=0,008). Основной вывод, сделанный исследователями, гласит, что выбранный режим гипофракционирования не хуже традиционного и вполне безопасен при облучении как грудной стенки, так и зон лимфоузлов. Тем не менее, Gary Freedman, признанный эксперт мирового уровня по раку молочной железы, в своем последующем выступлении был более скептичен в отношении выводов. Маловероятно, что гипофракционирование после мастэктомии будет активно подхвачено практикующими врачами и внедрено в повседневную практику, по разным причинам, начиная от настороженности консервативных радиотерапевтов в отношении возможных поздних осложнений и заканчивая различными системами оплаты курсов лучевой терапии. Что касается осложнений: так, требуется гораздо больший период наблюдения для оценки риска развития поздних осложнений со стороны зон региональных лимфоузлов. Частота первых проявлений фиброзов резко возрастает по истечении 5 и более лет после облучения. Этот же самый фиброз в области грудной стенки может стать значительной преградой для реконструкции молочной железы. По свежим данным Khan 2017 года [6], частота осложнений 4 степени после гипофракционированного облучения и реконструкции, включая удаление имплантата по причине инфицирования, составила 24%. Поэтому продолжающееся исследование 3 фазы Alliance A221505 призвано оценить риск осложнений реконструкций после гипофракционированной лучевой терапии за 24-месячный срок наблюдения. При этом в исследуемой группе выбран чуть менее интенсивный и более изученный режим облучения (42,56 Гр за 16 фракций по 2,66 Гр каждая). Вполне возможно, что применение современных технологий лучевой терапии и современных установок, включая протонные ускорители, реализация методик исключения сердечной мышцы, соблюдение гомогенности дозы на мишени сделает данный подход приемлемым для женщин, планирующих реконструкцию молочных желез после мастэктомии. В любом случае, абсолютно понятно, что данная тема в ближайшие годы будет интересовать многих исследователей во всем мире.
Следующее рандомизированное исследование из Университета Юго-Западного медицинского центра Техаса, представленное на пленарной сессии, касалось применения сугубо локального метода лечения – стереотаксической лучевой терапии – у больных с метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Сама идея еще недавнее время назад могла вызвать недоумение. Не секрет, что и сейчас для этой сложной в терапевтическом и прогностическом отношении категории пациентов использование облучения принято считать сугубо паллиативным, крайне ограниченным и призванным лишь уменьшить клинические проявления метастатического процесса, например, болей при поражении костей. Обычно речь идет только о системной терапии, однако даже в эру иммунотерапии не так часто удается достичь стойкого ответа, причем более чем у 60% больных прогрессирование продолжается именно в области очагов, диагностированных до начала системного лечения. В последнее время, особенно в связи с активным внедрением в практику стереотаксической лучевой терапии, появляются данные о применении радикальных доз локального облучения метастатических очагов (при ограниченном их числе) именно с лечебной целью, хотя пока не было данных, дает ли это какие-либо преимущества.
Основная цель рандомизированного исследования 2 фазы состояла в определении, позволяет ли стереотаксическая лучевая терапия, как вид локального консолидирующего лечения, повлиять на выживаемость без прогрессирования. Двадцать девять больных ограниченным метастатическим немелкоклеточным (в основном – неплоскоклеточным) раком легкого (количество очагов – не более 6) после достижения стабилизации или частичного ответа на фоне стандартной системной терапии получали либо поддерживающую химиотерапию (контрольная группа – 15 больных), либо стереотаксическое облучение определяемых очагов различной локализации (группа СЛТ – 14 пациентов) с последующим поддерживающим лекарственным лечением. Облучение метастазов проводилось или однократно в дозе 21-27 Гр за фракцию, или в дозе 26,5-33 Гр за 3 фракции, или 30-37,5 Гр за 5 фракций; более того, первичная опухоль также облучалась стереотаксически (если это было возможно) или методом гипофракционирования.
Набор пациентов в исследование был остановлен раньше времени, когда предварительный анализ продемонстрировал существенное, практически трехкратное преимущество лечебного подхода в исследуемой группе. Выживаемость без прогрессирования в группе консолидирующей лучевой терапии составила 9,7 мес. по сравнению с 3,5 мес. в группе только поддерживающего лечения (p=0,01; HR=0,304: 95% CI 0,113-0,815). Показатели локального контроля и времени до возникновения новых метастазов также выгодно отличались в пользу консолидирующего облучения, при этом частота и выраженность осложнений были приемлемыми и схожими в обеих группах. Исследователи показали, что локальное консолидирующее лечение при ограниченном метастатическом НМКРЛ может стать важным этапом терапии, хотя для подтверждения этой версии потребуется немало усилий. Ожидается 3 фаза исследования с целью определения, влияет ли этот подход на общую выживаемость подобных больных, а пока результаты исследования были опубликованы в журнале JAMA в октябре 2017 года [7].
Тема рака легкого обычно всегда широко представлена на любых онкологических конгрессах. На образовательной сессии по мелкоклеточному раку легкого (МКРЛ) рассматривались не только общие вопросы доказательной медицины, касающиеся этой патологии (определение, стадирование, патогенез, основные подходы к лечению), но и наиболее дискутабельные проблемы, в частности, в отношении момента начала лучевой терапии при ограниченном МКРЛ, оптимального режима фракционирования, профилактического облучения головного мозга, целесообразности консолидирующего облучения при распространенном МКРЛ. Современные представления о лечебных подходах, подразумевающих лучевую терапию при ограниченном МКРЛ, были обозначены профессором Mark Mishra из университета Мэриленда следующим образом:
За последний год опубликованы результаты нескольких рандомизированных исследований по фракционированию ЛТ при МКРЛ, на чем нужно остановиться особо.
Норвежское рандомизированное исследование 2 фазы по гипофракционированию, опубликованное в 2016 году, стало первым, сравнившим более традиционный гиперфракционированный подход с укороченным [8]. После 4 курсов ЕР 157 пациентов были рандомизированы в две группы: контрольную (1,5 Гр дважды в сутки до 45 Гр на грудную клетку) и исследуемую (42 Гр за 15 фракций). Частота ответов в группах была примерно одинаковой (92% в исследуемой и 88% в контрольной, р=0,41), хотя вероятность полных регрессий опухоли оказалась почти втрое выше среди больных, облучавшихся дважды в сутки (33% против 13%, р=0,003), а медиана общей выживаемости также отличалась в пользу гиперфракционирования (25,1 мес. против 18,8 мес.). При этом частота осложнений (эзофагитов, пневмонитов и др.) была примерно одинаковой. Сложно делать далеко идущие выводы на основании результатов исследования 2 фазы, хотя по его данным облучение дважды в сутки, действительно, выглядит более предпочтительным при этом варианте опухоли легкого.
Недавнее мультицентрическое рандомизированное исследование 3 фазы CONVERT [9] поставило целью определить наиболее оптимальный режим именно для химиолучевого лечения МКРЛ, исходя из начальной версии, что облучение 1 раз в день может иметь преимущества перед гиперфракционированием. Всего 547 больных получали стандартную химиотерапию на фоне облучения грудной клетки либо в традиционном режиме (66 Гр за 33 фракции), либо в более «традиционном» для МКРЛ режиме гиперфракционирования. За средний период наблюдения в 45 месяцев преимущества в отношении медианы выживаемости и 2-летней общей выживаемости имели пациенты из группы гиперфракционирования: 30 месяцев против 25 месяцев и 56% против 51% соответственно. Одиннадцать больных умерли по причине осложнений, связанных с лечением, из них 8 – в группе традиционного фракционирования. В итоге версия не получила подтверждения, и облучение дважды в сутки в дозе 1,5 Гр по-прежнему можно считать стандартом химиолучевого лечения больных с ограниченным МКРЛ. Однако при имеющейся необходимости оба альтернативных режима могут быть использованы.
На современных представлениях о роли лучевой терапии на грудную клетку и профилактического краниального облучения при распространенном МКРЛ позвольте не останавливаться в этом обзоре, но проанонсировать подробный доклад об этом нашего коллеги Timur Mitin из медицинского центра Oregon Health&Science University 15 ноября, в дни XXI Российского онкологического конгресса на совместной сессии RUSSCO-ASTRO «Неоднозначные вопросы лучевой терапии злокачественных опухолей».
Несколько слов по поводу современного подхода к краниальному облучению. Доклад, касающийся этой проблемы, был представлен профессором Vinai Gondi из Северо-Западного медицинского онкологического центра. Для всех больных с относительно продолжительной медианой выживаемости, в плане лечения которых обычно стоит краниальное облучение, сохранение качества жизни и когнитивных функций играет немалую роль. Установлено, что облучение всего мозга, включая зоны гиппокампа, практически полностью минимум на 2 месяца угнетает нейрогенез, сокращая число новообразованных нейронов на 97%. Недавнее исследование Redmond et al. 2017 года [10] показало, что исключение гиппокампа из полей краниального облучения позволяет предохранить нейрогенез и значительно снизить потери когнитивных функций (с 30% до 7%). Эта методика подразумевает обязательно использование современных технологий лучевой терапии (томотерапия, IMRT, VMAT), ибо только так можно аккуратно исключить участок глубокой центральной области мозга из облучения. Однако есть примерно 5% риск того, что именно в этой зоне впоследствии возникнут метастазы, особенно у больных с опухолями с высоким потенциалом злокачественности, поэтому подобный лечебный подход не может применяться у всех. Необходим взвешенный отбор пациентов, а несколько продолжающихся в настоящее время исследований в будущем покажут, насколько облучение с исключением гиппокампа безопасно, эффективно и сопоставимо с более традиционным подходом.
Литература:
