Новости онкологии

17.10.2017

Рекомендации ASCO по использованию бисфосфонатов для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


В марте этого года ASCO опубликовало официальные рекомендации по назначению бисфосфонатов при проведении адъювантной терапии рака молочной железы. Основанием для этого послужил анализ проведенных исследований, включающих мета-анализ оксфордской группы EBCTCG, исследования SWOG S0307 и ABCSG-18. В мета-анализ EBCTCG были включены результаты 26 исследований, включавших 18 766 женщин с операбельным раком молочной железы. Из них 66% имели метастазы в регионарные лимфоузлы, 83% получали адъювантную системную терапию. Включенные в анализ пациентки получали либо плацебо, либо бисфосфонаты в течение 2-5 лет. Назначение бисфосфонатов достоверно уменьшило относительный риск появления костных метастазов на 17% (HR=0,83; p=0,004), риск развития костных переломов – на 15% (HR=0,85; p=0,02) и риск смерти от рака молочной железы – на 9% (HR=0,91; p=0,04). Прием бисфосфонатов не оказал влияния на частоту развития отдаленных внекостных метастазов. Бисфософонаты оказали свое положительное влияние на больных, находящихся в менопаузе (включая выключение функции яичников у молодых больных), в отличие от пременопаузальных больных.

Показанием к назначению бисфосфонатов у больных злокачественными опухолями является наличие костных метастазов. Подавляя активность остеокластов, бисфосфонаты препятствуют разрушению костной ткани, уменьшают проявления болевого синдрома и способствуют костной репарации в случае успешного противоопухолевого лечения. У здоровых женщин бисфосфонаты назначают для профилактики или уменьшения проявлений остеопороза на фоне менопаузы, который характеризуется снижением минеральной плотности костной ткани и повышением риска патологических переломов. У больных раком молочной железы выключение функции яичников в пременопаузе или назначение ингибиторов ароматазы в постменопаузе в качестве адъювантной терапии сопровождается ускоренным развитием остеопороза. Поэтому было предложено для профилактики остеопороза в этих ситуациях использовать назначение бисфосфонатов. Так бисфосфонаты стали использоваться в процессе проведения адъювантной гормонотерапии операбельного рака молочной железы. Добавление бисфосфонатов заметно уменьшило снижение минеральной плотности костной ткани и частоту патологически переломов. Одновременно было замечено, что в случае назначения бисфосфонатов уменьшается частота прогрессирования за счет появления метастазов в скелете. И в отдельных исследованиях было отмечено, что назначение бисфосфонатов сопровождается уменьшением частоты рецидивов заболевания и улучшением общей выживаемости. Этот феномен может теоретически и экспериментально быть объяснен способностью бисфосфонатов уменьшать число циркулируемых опухолевых клеток в периферической крови, прямым или опосредованным (за счет уменьшения выделения из разрушающейся костной ткани факторов роста) тормозящим влиянием на пролиферацию опухолевых клеток и перевод их в дремлющее состояние. В связи с этим стало актуальным оценить влияние бисфосфонатов не только на состояние костной ткани, но и на отдаленные результаты адъювантной системной терапии рака молочной железы. Проведенные исследования дали неоднозначные результаты, для интерпретации которых потребовалось работа Экспертного совета. В мартовском номере Annals of Oncology было опубликовано заключение Экспертного совета европейских специалистов, оценивающее целесообразность назначения бисфосфонатов при проведении адъювантной системной терапии больных операбельным раком молочной железы.

Был проведен анализ рандомизированных исследований, в которых в экспериментальной группе назначали пероральные формы бисфосфонатов – клодроната 1600 мг, ибандроната 50 мг или памидроната 150 мг ежедневно в течение 2-4 лет. В исследование включались больные независимо от менопаузального статуса и наличия рецепторов стероидных гормонов. Добавление пероральных бисфосфонатов не оказало существенного влияния на безрецидивную и общую выживаемость для всей группы, но, как правило, уменьшало частоту прогрессирования за счет появления костных метастазов. При подгрупповом анализе было показано улучшение безрецидивной и общей выживаемости в следующих группах: у больных в постменопаузе, в возрасте старше 60 лет и при наличии рецепторов стероидных гормонов в опухоли.

Было поведено 3 больших рандомизированных исследований (AZURE, ABCSG-12, Zo-Fast) с добавлением золедроновой кислоты к стандартной системной адъювантной терапии. Золедроновая кислота вводилась в дозе 4 мг каждые 6 месяцев 12 введений. Было показано, что золедроновая кислота достоверно снижает риск прогрессирования и смерти у больных в постменопаузе. Результаты мета-анализа EBCTCG, в который было включено 18 776 больных, показал, что адъювантное назначение бисфосфонатов у женщин в постменопаузе снижает относительный риск прогрессирования на 14%, риск развития отдаленных метастазов – на 18%, риск прогрессирования за счет появления костных метастазов – на 28% и риск смерти от рака молочной железы – на 18%. Как видно из анализа, снижение относительного риска прогрессирования и смерти при добавлении бисфосфонатов носит умеренный характер, из чего можно сделать заключение, что назначение этих препаратов для улучшения отдаленных результатов будет эффективно у больных с высоким риском прогрессирования.

На основании вышеприведенных данных и анализа токсичности консенсус разработал следующие рекомендации по назначению бисфосфонатов у больных операбельным раком молочной железы. Препараты этой группы могут назначаться с целью профилактики потери минеральной плотности костной ткани, обусловленной проводимым адъювантным лечением, и/или с целью снижения риска развития отдаленных метастазов, особенно в скелете, и улучшения отдаленных результатов адъювантной терапии.

Совет считает, что бисфосфонаты должны стать частью рутинной клинической практики при проведении адъювантной терапии больных операбельным раком молочной железы. Проведенные исследования представили убедительные свидетельства, что препараты этой группы предотвращают потерю минеральной плотности костной ткани в случае снижения уровня половых гормонов у женщин на фоне адъювантной терапии. Одновременно у женщин в постменопаузе с высоким риском прогрессирования заболевания добавление бисфосфонатов к стандартной адъювантной терапии способно улучшить отдаленные результаты лечения.

Ключевые слова: бисфосфонаты, рак молочной железы, адъювантное лечение.

Литература:

  1. Hadji P, Coleman RE, Wilson C, et al. Adjuvant bisphosphonates in early breast cancer: consensus guidance for clinical practice from a European Panel. Ann. Oncol. 2016, 27: 379-390.

Основные рекомендации по использованию бисфосфонатов
у больных операбельным раком молочной железы


Профилактика потери минеральной плотности костной ткани

  • Женщины с сохраненной менструальной функцией
    • Химиотерапия оказывает минимальный эффект на минеральную плотность костной ткани
    • Тамоксифен может способствовать снижению плотности
    • Необходимо ежегодное выполнение денситометрии на фоне адъювантной терапии
    • При снижении показателя T менее 2 показано назначение бисфосфонатов
  • Женщины в менопаузе с низким риском прогрессирования рака молочной железы
    • Химиотерапия оказывает минимальный эффект на минеральную плотность костной ткани
    • Тамоксифен уменьшает риск переломов
    • Ингибиторы ароматазы снижают минеральную плотность костной ткани
    • Необходимо ежегодное выполнение денситометрии на фоне адъювантной терапии
    • Требуется адекватный прием кальция и витамина Д
    • При снижении показателя T менее 2 показано назначение бисфосфонатов
    • В качестве бисфосфонатов рекомендуется алендронат 70 мг внутрь еженедельно, ризедронат 35 мг внутрь еженедельно, ибандронат 150 мг внутрь ежемесячно, золедроновая кислота 4 мг в/в каждые 6 мес., клодронат 1600 мг внутрь ежедневно

Адъювантная терапия с целью снижения частоты прогрессирования и улучшения отдаленных результатов

  • Женщины с сохраненной менструальной функцией, получающие овариальную супрессию:
    • Бисфосфонаты должны быть назначены с целью профилактики потери минеральной плотности костной тканью и развития костных метастазов
    • Рекомендуемыми бисфосфонатами могут быть золедроновая кислота 4 мг в/в каждые 6 мес. или клодронат 1600 мг внутрь ежедневно
    • Начинать терапию бисфосфонатами следует одновременно с началом адъювантной терапии
    • Терапия бисфосфонатами должна быть прекращена одновременно с прекращением овариальной супрессии, если отсутствует признаки остеопороза
  • Женщины в постменопаузе с высоким риском прогрессирования заболевания:
    • Следует добавлять бисфосфонаты к проведению адъювантной системной терапии с целью уменьшения риска прогрессирования
    • Рекомендуемым бисфосфонатами могут быть золедроновая кислота 4 мг в/в каждые 6 мес. или клодронат 1600 мг внутрь ежедневно совместно с приемом витамина Д и кальция
    • Начинать терапию бисфосфонатами следует одновременно с началом адъювантной терапии
    • Продолжительность лечения бисфосфонатами не должна превышать 5 лет, если отсутствует угроза патологических переломов вследствие остеопороза