Новости онкологии

09.10.2017

Пембролизумаб демонстрирует большую эффективность и меньшую токсичность в сравнении с химиотерапией при проведении второй линии у больных уротелиальным раком

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Метастатический уротелиальный рак относится к заболеваниям, малочувствительным к химиотерапии. За последние 20 лет только использование цисплатин-содержащих комбинаций при проведении первой линии химиотерапии позволило увеличить медиану продолжительность жизни до 12-15 месяцев. При прогрессировании заболевания чаще всего назначаются таксаны, целесообразность которых не была доказана в рандомизированных исследованиях, или винка-алкалоид винфлунин, который в рандомизированном исследовании продемонстрировал 3-месячную прибавку в продолжительности жизни по сравнению с поддерживающей терапией. Частота объективных эффектов при проведении терапии второй линии не превышает 10% при медиане продолжительности жизни не более 6 мес. Все это делает актуальным разработку новых подходов в лекарственной терапии уротелиального рака.

В 2016 году произошла регистрация сразу двух препаратов из группы ингибиторов контрольных точек иммунного ответа для проведения второй линии лечения в случае прогрессирование после цисплатин-содержащих комбинаций. Ниволумаб – моноклональное антитело к рецептору PD-1 и атезолизумаб – моноклональное антитело к лиганду PD-L1 были зарегистрированы на основании результатов II фазы, продемонстрировавшей достижение частоты объективных эффектов у 15-20% больных, большинство из которых было длительными, а также умеренную токсичность. Для обоих препаратов в настоящее время проводятся рандомизированные исследования по сравнению с химиотерапией для подтверждения их эффективности и безопасности.

В журнале The New England Journal of Medicine опубликованы предварительные результаты рандомизированного исследования пембролизумаба в сравнении с химиотерапией в качестве второй линии системного лечения (исследование KEYNOTE-045). Пембролизумаб является гуманизированным моноклональным антителом к рецептору PD-1. Блокада этого рецептора с помощью пембролизумаба препятствует инактивации цитоктоксических Т-лимфоцитов, ответственных за реализацию противоопухолевого иммунитета. В данном исследовании пембролизумаб сравнивали с таксанами (паклитаксел или доцетаксел) или винфлунином по выбору врача. В исследование включали больных уротелиальным раком с прогрессией заболевания в течение 12 месяцев после ранее проведенной химиотерапии с включением производных платины, с наличием измеряемых проявлений болезни, в общем удовлетворительном состоянии (ECOG 0,1). Больные были рандомизированы в группу пембролизумаба 200 мг или химиотерапии (паклитаксел 175 мг/м2, доцетаксел 75 мг/м2 или винфлунин 320 мг/м2) каждые 3 недели до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Пембролизумаб отменяли после 2 лет лечения, больные с полной регрессией могли прекратить прием препарата после 24 недель лечения. Всем больным производили иммуногистохимическое определение экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками с помощью тест системы DAKO (IHC 22C3) в архивном материале или свежей полученной биопсии. Основным критерием эффективности были медианы продолжительности жизни и времени без прогрессирования. Также анализировалась частота объективного эффекта и токсичность проводимой терапии. Противоопухолевая эффективность оценивалась в группах больных с экспрессией PD-L1 менее и более 1% и 10%.

В исследование было включено 266 и 255 больных, которые получали пембролизумаб и химиотерапию соответственно. В группе химиотерапии примерно равное количество больных получали паклитаксел, доцетаксел и винфлунин. Медиана возраста больных составила 67 лет, у 30% больных отмечена экспрессии PD-L1 более 10%, у 85% первичная опухоль располагалась в мочевом пузыре, у 87% имелись висцеральные метастазы. При медиане наблюдения 14,1 мес. медиана продолжительности жизни составила 7,4 мес. в группе химиотерапии и 10,3 мес. в группе пембролизумаба, что соответствует снижению относительного риска смерти на 27% (р=0,002). Одногодичная выживаемость была 43,9% в группе пембролизумаба и 30,7% в группе химиотерапии. Выигрыш в увеличении продолжительности жизни наблюдался во всех анализируемых подгруппах, за исключением больных, ранее никогда не куривших. Назначение пембролизумаба достоверно уменьшило относительный риск смерти на 39% в группе больных с экспрессией PD-L1 более 1% и недостоверно на 11% с экспрессией менее 1%. Этот же показатель в группах с экспрессией PD-L1 более 10% и менее 10% составил 43% и 20%.

Не отмечено разницы во времени до прогрессирования при назначении пембролизумаба и химиотерапии, медиана которой составила 2,1 и 3,3 мес. соответственно. Одногодичная выживаемость без прогрессирования была 16,8% в группе пембролизумаба и 6,2% в группе химиотерапии. Частота объективного эффекта была достоверно выше в группе пембролизумаба: 21% и 11%. Медиана продолжительности лечебного эффекта составила 4,3 мес. в группе химиотерапии и не достигнута в группе пембролизумаба. У 72% больных с эффектом от пембролизумаба он продолжается на момент написания статьи.

Переносимость терапии была лучшей в группе пембролизумаба. Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 15% в группе иммунотерапии и 49,4% в группе химиотерапии. Наиболее частыми побочными эффектами в группе пембролизумаба были кожный зуд (20%), слабость (14%), тошнота (11%) и диарея (9%). Среди серьезных побочных эффектов наблюдали пневмонит (2,3%), колит (1,1%) и нефрит (0,8%). Один больной умер от явлений пневмонита.

Таким образом, авторы делают вывод о преимуществе назначения пембролизумаба по сравнению с химиотерапией в качестве второй линии системной терапии при прогрессировании после цисплатин-содержащих комбинаций. При медиане наблюдения 14 мес. отмечается достоверное снижение относительного риска смерти на 27% . Можно надеяться на дальнейшее снижение риска смерти, так как большинство больных с объективным эффектом в группе пембролизумаба продолжают жить без признаков прогрессирования. Эффект от назначения пембролизумаба наблюдался у всех больных независимо от экспрессии PD-L1, однако наибольший достоверный выигрыш отмечен у больных с экспрессией более 1%. Терапия пембролизумабом обладала меньшей токсичностью и лучшей переносимостью по сравнению с химиотерапией. На основании этого пембролизумаб является предпочтительной второй линией системной терапии больных метастатическим раком уротелия. В настоящее время проводятся рандомизированные исследования по оценке эффективности и токсичности ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб) в качестве первой линии системной терапии.

Ключевые слова: рак уротелия, рак мочевого пузыря, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, пембролизумаб.

Литература:

  1. Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017; 376: 1015-1026.