Новости онкологии

02.10.2017

Новые стандарты адъювантной терапии больных меланомой

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Всегда неподдельное удивление и восхищение вызывает ситуация, при которой еще недавний аутсайдер становится лидером. Именно такая ситуация имеет место в лекарственной терапии опухолей. Меланома – чрезвычайно агрессивная опухоль, для лечения которой мы могли предложить только хирургический метод и не могли разработать эффективные методы лекарственной терапии. А необходимость в системной терапии была крайне актуальной у больных с высоким риском прогрессирования после хирургического удаления первичной опухоли и метастазов в регионарные лимфоузлы и в случае диссеминации процесса.

Ситуация изменилась с момента разработки препаратов, ингибирующих контрольные точки иммунного ответа. Эти препараты в первую очередь были испытаны у больных с меланомой. Выраженный клинический эффект позволил еще недавнему аутсайдеру стать лидером в разработке и клиническом внедрении эффективных иммуноонкологических методов лечения многих злокачественных опухолей.

Таргетная терапия также получила шанс продемонстрировать свои успехи у больных метастатической меланомой. Наличие мутации гена BRAF в опухолевых клетках делает эти опухоли чувствительными к комбинации BRAF и MEK ингибиторов, которая стала рекомендуемым методом лечения этой популяции больных.

С помощью моноклональных антител к PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб) в сочетании с моноклональным антителом к рецептору CTLA4 (ипилимумаб) или без него мы сегодня способны продлить жизнь до 5 лет и более у 2 из 5 больных диссеминированной меланомой. Ипилимумаб был первым препаратом, который в качестве адъювантной терапии продемонстрировал способность уменьшить риск прогрессирования и увеличить продолжительность жизни больных меланомой с высоким риском прогрессирования [1]. Однако ипилимумаб обладает высокой токсичностью, поэтому столь актуальным представлялось оценить эффективность ингибиторов PD-1, которые обладают меньшей токсичностью по сравнению с ипилимумабом, в качестве адъювантной терапии у больных меланомой. Результаты первого такого исследования были оглашены на прошедшем конгрессе ESMO и одновременно опубликованы в журнале New England Journal of Medicine [2].

В рандомизированном исследовании III фазы CheckMate 238 проводилось сравнение моноклонального антитела к PD-1 ниволумаба и моноклонального антитела к рецептору CTLA4 ипилимумаба в качестве адъювантной терапии больных меланомой с высоким риском прогрессирования. В исследование включались больные меланомой IIIB, IIIC и IV стадиями согласно классификации AJCC 2009 года. Больным должно быть проведено удаление первичного очага, метастазов в регионарные лимфоузлы и отдаленных метастазов при их наличии, на момент включения в протокол у них отсутствовали признаки болезни. Больные с удаленными метастазами в головной мозг могли принимать участие в исследовании. Критериями исключения были наличие увеальной меланомы, аутоиммунных заболеваний, необходимость системного приема глюкокортикоидов и ранее проведенное лекарственное лечение по поводу меланомы. Больные были рандомизированы для получения либо ниволумаба в дозе 3 мг/кг в/в каждые 2 недели, либо ипилимумаба в дозе 10 мг/кг в/в каждые 3 недели 4 инъекции, затем каждые 12 недель. Лечение проводили до 1 года или прекращали раньше в случае прогрессирования, непереносимой токсичности или отказа больного. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость, вторичными точками – общая выживаемость, токсичность, безрецидивная выживаемость согласно экспрессии PD-L1 и качество жизни.

В исследование было включено 906 больных, минимальный срок наблюдения за больными составил 18 мес. Медиана возраста больных составила 55 лет, IIIB, IIIC и IV стадии были диагностированы у 34%, 47% и 19% соответственно. Экспрессия PD-L1 у 5% и более опухолевых клеток была выявлена иммуногистохимически у 34% больных, мутации гена BRAF – у 42%. Медиана числа введения ниволумаба составила 24 (1-26), ипилимумаба – 4 (1-7), запланированный год лечения закончили 61% больных в группе ниволумаба и 27% в группе ипилимумаба. Последующее противоопухолевое лечение в случае прогрессирования заболевания получали 129 (29%) больных в группе ниволумаба и 171 (38%) в группе ипилимумаба.

На момент анализа медиана времени до прогрессирования не была достигнута как в экспериментальной, так и в контрольной группах. Безрецидивная выживаемость на 12 и 18 месяцев в группе ниволумаба составила 70,5% и 66,4% соответственно, в группе ипилимумаба – 60,8% и 52,7%. Число больных с прогрессированием болезни или умерших составило в группе ниволумаба и ипилимумаба 154 (34%) и 206 (45,5%) соответственно, что означает снижение относительного риска прогрессирования или смерти на 35% (HR=0,65; p<0,001). Эффективность ниволумаба и ипилимумаба была выше у больных с экспрессией PD-L1, ниволумаб снижал относительный риск прогрессирования и смерти у больных III и IV стадий в сравнении с ипилимумабом на 35% и 30% соответственно. Также ниволумаб снижал относительный риск прогрессирования и смерти у больных с наличием и отсутствием мутации гена BRAF по сравнению с ипилимумабом на 28% и 42% соответственно.

Таблица 1. Сравнение ниволумаба и ипилимумаба
в качестве адъювантной терапии у больных меланомой III-IV стадий.

  12-месячная безрецидивная выживаемость HR
p
Ипилимумаб Ниволумаб
Все больные 60,8% 70,5% HR=0,65; p<0,001
PD-L1 < 5% 53,7% 64,3% HR=0,71
PD-L1 > 5% 73,8% 81,9% HR=0,50
Стадия III 61,6% 72,3% HR=0,65
Стадия IV 57,5% 63,9% HR=0,70

Побочные эффекты наблюдали у 96,9% больных в группе ниволумаба и 98,5% в группе ипилимумаба, частота осложнений 3-4 степени составила 14,4% и 45,9%. Наиболее частыми осложнениями 3-4 степени в группе ниволумаба были повышение активности ALT (1,1%), кожная сыпь (1,1%) и слабость, гипофизит и повышение активности AST (по 0,4%); в группе ипилимумаба – диарея (9,5%), повышение активности ALT (5,7%) и AST (4,2%). Досрочно лечение по причине токсичности прекратили 9,7% больных в группе ниволумаба и 42,6% больных в группе ипилимумаба.

Авторы сделали вывод, что, несмотря на короткий период наблюдения, ниволумаб демонстрирует большую эффективность в качестве адъювантной терапии по сравнению с ипилимумабом у больных меланомой III-IV стадий после радикальных резекций проявлений болезни. Этот эффект был отмечен во всех анализируемых подгруппах, включая экспрессию PD-L1 и мутацию гена BRAF. Использование ниволумаба существенно снижает токсичность терапии. Небольшой срок наблюдения не дает в полной мере оценить абсолютную прибавку в безрецидивной выживаемости, которая должна увеличиваться с увеличением срока наблюдения. Можно вспомнить исследование по сравнению ипилимумаба и плацебо в качестве адъювантной терапии у больных III стадией меланомы. В этом исследовании 1-годичная безрецидивная выживаемость в группе ипилимумаба составила 63,5%, а в группе плацебо – 56,1%. В исследовании CheckMate 238 1-годичная безрецидивная выживаемость для больных III стадии составила в группе ипилимумаба 61,6%, а в группе ниволумаба – 72,3%. Таким образом, можно предположить теоретически, что назначение ниволумаба улучшит 1-годичную выживаемость на 16% по сравнению с плацебо, что соответствует снижению риска прогрессирования более чем на 50%. Адъювантный эффект ниволумаба выражен в большей степени в группе больных с экспрессией PD-L1 более 5% опухолевых клеток.

Известно, что у 40-50% больных меланомой имеется мутация гена BRAF, наличие которой определяет агрессивный характер течения заболевания. В ранее проведенных исследованиях у больных с диссеминированной меланомой и наличием мутации гена BRAF было показано достоверное увеличение безрецидивной и общей выживаемости при назначении комбинации BRAF ингибитора дабрафениба и МЕК ингибитора траметиниба. В связи с этим логичным выглядит решение оценить эффективность этой комбинации для проведения адъювантной терапии больных с высоким риском рецидива.

В исследование COMBI-AD включались больные меланомой III стадией после хирургического лечения, у которых имелась мутация гена BRAF (V600E и V600K) [3]. У всех больных отсутствовали проявления болезни на момент включения в исследование, никто из них ранее не получал системное лечение по поводу меланомы. Мутация гена BRAF определялась в клетках удаленной опухоли или метастазах в лимфоузлах в центральной лаборатории. Все больные были рандомизированы в группу экспериментальной терапии, которой назначали дабрафениб 150 мг внутрь 2 раза в день и траметиниб в дозе 2 мг внутрь ежедневно, или в группу плацебо. Лечение проводили в течение 12 месяцев или до признаков прогрессирования, непереносимой токсичности или отказа больного. Обследование больных с включением МРТ всех зон проводили каждые 3 мес. в течение первых 2 лет, затем каждые 6 месяцев. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость, вторичными критериями были общая выживаемость и токсичность.

В исследование было включено 870 больных, медиана возраста которых составила 51 год, женщины составляли большинство (55%), мутация BRAF V600E диагностирована у 91% больных. На момент проведения анализа минимальный срок наблюдения за больными составил 2,5 года. Все запланированные дозы дабрафениба и траметиниба получили 63% и 64% больных, в группе плацебо – 53%. Наиболее частой причиной досрочного прекращения лечения была токсичность терапии в группе дабрафениба-траметиниба и прогрессирование заболевания в группе плацебо. Системную терапию после прогрессирования заболевания, включая иммунотерапию моноклональными антителами – ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, получали 28% больных в группе дабрафениба-траметиниба и 42% больных в группе плацебо.

Рецидивы были диагностированы у 163/438 (37%) больных в группе дабрафениба-траметиниба и у 247/432 (57%) больных в группе плацебо, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 53% (HR=0,47; p<001). Безрецидивная выживаемость для группы дабрафениба-траметиниба составила: на 12 месяцев – 88%, на 24 месяца – 67% и на 36 месяцев – 58%. Соответствующая безрецидивная выживаемость для группы плацебо составила 56%, 44% и 39%. Медиана безрецидивной выживаемости не достигнута в группе комбинации и составляет 16,6 мес. в группе плацебо.

В процессе наблюдения умерло 60 (14%) пациентов в группе комбинации и 93 (22%) пациента в группе плацебо, основная причина смерти – прогрессирование меланомы (у 12% и 18% соответственно). Общая выживаемость в группе дабрафениба-траметиниба составила: на 12 месяцев – 97%, на 24 мес. – 91% и на 36 мес. – 86%. Соответствующая общая выживаемость для группы плацебо была 94%, 83% и 77%. Это соответствует достоверному снижению относительного риска смерти в группе комбинации по сравнению с группой плацебо на 43% (HR=0,574; р=0,0006).

В процессе лечения в группе комбинации хотя бы одно проявление токсичности отмечено у 97% больных, в группе плацебо – у 88%. Частота осложнений 3-4 степени составила 36% и 10% в обеих группах. В группе дабрафениба и траметиниба основными осложнениями 3-4 степени были лихорадка (4,5%), слабость (4%) и тошнота (1%). В группе комбинации 114 (26%) больных прекратили лечение в связи с токсичностью, у 167 (38%) потребовалась редукция доз препаратов и у 268 (66%) – временное прекращение их приема, в то время как в группе плацебо эти цифры составили 3%, 3% и 15% соответственно. Медиана суточной дозы дабрафениба составила 283 мг (при плановой 300 мг) и траметиниба 2 мг.

Авторы сделали вывод, что назначение комбинации дабрафениба и траметиниба в качестве адъювантной терапии у больных III стадией и наличием мутации гена BRAF достоверно снижает риск прогрессирования и смерти по сравнению с плацебо без серьезных проявлений токсичности. Это открывает для больных с мутацией BRAF еще один эффективный метод адъювантной терапии наряду с назначением ниволумаба. Нерешенным остается вопросы, в какой последовательности их использовать. Очевидно, что в краткосрочной перспективе дабрафениб-траметиниб снижает риск прогрессирования в большей степени в сравнении с ниволумабом (53% и 28%). Также известно, что эффект ниволумаба у больных с метастатической меланомой не зависит от наличия мутации гена BRAF. Все это заставляет предположить, что у больных меланомой III стадией с наличием мутации гена BRAF наибольший эффект будет получен при назначении комбинация дабрафениба и траметиниба с последующим назначением ингибиторов PD-1 или PD-L1 в случае прогрессирования процесса.

Рассмотренные исследования меняют стандарт проведения адъювантной терапии у больных меланомой III стадии. В случае отсутствия мутации гена BRAF больным показано назначение ниволумаба, при наличии мутации имеется две опции: назначение ниволумаба или комбинации дабрафениба и траметиниба.

Ключевые слова: меланома, адъювантная терапия, ниволумаб, мутаций гена BRAF, дабрафениб, траметиниб.

Литература:

  1. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al. Adjuvant therapy with pegylatedinterferon alfa-2b versus observationalone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomized phase III trial. Lancet 2008; 372: 117-26.
  2. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. NEJM, published online September 10, 2017.
  3. Long GV, Hauschild A, Santinami, et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. NEJM, published online September 10, 2017.