Новости онкологии

29.08.2017

Комбинация ингибиторов контрольных точек в терапии метастатического почечно-клеточного рака

Тимофеев Илья Валерьевич Тимофеев Илья Валерьевич
Директор Института онкологии Хадасса Москва,
главный редактор Газеты RUSSCO
и сайта RosOncoWeb,
Москва


Почечно-клеточный рак (ПКР) наравне с меланомой традиционно считается одной из самых иммуногенных опухолей и является моделью для изучения новых подходов иммунотерапии. Еще в 2000-х годах предполагалось, что комбинация двух иммунных препаратов – в то время цитокинов – позволит увеличить общую эффективность лечения. В исследованиях предпринимались неоднократные попытки сочетать интерферон и интерлейкин-2 в различных режимах, однако результаты зачастую оказывались настолько противоречивыми, что монотерапия цитокинами так и осталась стандартом того времени [1-3]. Вторым направлением было изучение комбинаций цитокинов, колониестимулирующих факторов с вакцинами, что тоже не привело к значимому результату [4].

Спустя десятилетие иммунотерапия сделала новый виток: появились ингибиторы контрольных точек, блокирующие рецепторы-супрессоры или их лиганды на лимфоцитах и опухолевых клетках. Вместе с тем появились надежды на комбинации ингибиторов контрольных точек с таргетными препаратами и между собой. Тем не менее, первое одобрение получил препарат ниволумаб, использующийся в монотерапии у пациентов с метастатическим ПКР, которые ранее получали таргетную терапию.

Ниволумаб является моноклональным антителом, действующим против рецептора PD-1 на поверхности лимфоцитов. Блокируя рецептор PD-1, ниволумаб приводит к активации лимфоцитов, которые находят опухолевые клетки и поражают их.

Одобрение ниволумаба было основано на результатах рандомизированного исследования 3 фазы CheckMate 025, в котором принял участие 821 пациент с метастатическим раком почки с прогрессированием заболевания после терапии 1-2 антиангиогенными препаратами [5]. Пациенты были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала ниволумаб (3 мг/кг в/в 1 час каждые 2 недели), а вторая – эверолимус в дозе 10 мг внутрь ежедневно.

Основным критерием эффективности была оценка общей выживаемости. Помимо этого проводили оценку объективного ответа, выживаемости без прогрессирования и безопасности применения препарата. (Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2015).

По результатам данного исследования медиана продолжительности жизни в группе больных, получавших ниволумаб, была впечатляющей и составила 25 мес. Частота объективных ответов была также удовлетворительной – 21,5%. В случае развития ответа на лечение медиана продолжительности ответа составила 23 мес. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,6 мес.

При оценке профиля безопасности ниволумаба оказалось, что нежелательные явления 3-4 степени были зарегистрированы у 19% пациентов, получавших ниволумаб. Из всех нежелательных явлений 3-4 степени у больных из группы ниволумаба чаще всего была усталость (2%). Среди других нежелательных явлений у больных, получавших ниволумаб, были отмечены кашель, тошнота, сыпь, одышка, диарея, запор, снижение аппетита, боли в спине и суставах.

Следовательно, ниволумаб в монотерапии оказался эффективным с умеренной токсичностью. Результаты этого и других исследований послужили основанием для разработки комбинаций. Новые моноклональные антитела (авелумаб, пембролизумаб и атезолизумаб) начали изучаться в комбинации с таргетными препаратами и бевацизумабом. В сравнительном исследовании атезолизумаб с бевацизумабом не оказались лучше сунитиниба в общей когорте пациентов, но была отмечена положительная тенденция у больных с экспрессией PD-L1 [6]. Комбинации авелумаб+акситиниб [7] и пембролизумаб+пазопаниб [8] в исследованиях 1 и 1/2 фазы соответственно продемонстрировали как впечатляющую частоту ответов (более 55%), так и высокую токсичность, что даже ограничило дальнейшее изучение второй комбинации.

Логичной представляется оценка эффективности комбинаций ингибиторов контрольных точек, блокирующих различные рецепторы.

15 августа 2017 года фармацевтическая компания Bristol-Myers Squibb представила результаты клинического исследования 3 фазы CheckMate 214, в котором эффективность и безопасность ниволумаба, блокирующего рецептор PD-1, в комбинации с ипилимумабом, блокирующим другой супрессорный рецептор CTLA-4, сравнивались с сунитинибом [9]. В исследование включались пациенты с метастатическим ПКР, относящиеся к группам промежуточного и неблагоприятного прогноза и ранее не получавшие лечение по поводу распространенного процесса.

Прежде чем прокомментировать результаты, хочется отметить, что цитокины, ни в монорежиме, ни даже в комбинации с бевацизумабом, ни в одном исследовании не показали удовлетворительную эффективность в группе больных с неблагоприятным прогнозом [10,11]. Априори считалось, что назначать иммунотерапию при плохом прогнозе – бессмысленно. Даже в регистрационном исследовании CheckMate 025 только 16% больных с плохим прогнозом получили ниволумаб в монотерапии. Тем интереснее оказалось исследование CheckMate 214, в котором исследователи смело решили изучать комбинацию ниволумаба и ипилимумаба в группах промежуточного и неблагоприятного прогноза.

Лечение в группе комбинированной терапии проводилось по следующей схеме: ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг каждые 3 недели 4 введения, с последующим назначением ниволумаба в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели. Сунитиниб назначался в дозе 50 мг ежедневно в течение 4 недель с последующим перерывом 2 недели. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или развития признаков непереносимой токсичности.

Основными критериями эффективности были показатели выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости и частоты объективных ответов. Помимо этого оценивался профиль безопасности проводимого лечения.

В соответствии с полученными результатами частота ответов составила 41,6% при комбинации препаратов и 26,5% – в группе монотерапии сунитинибом. Медиана длительности ответа не была достигнута в группе комбинированной терапии и составила 18.2 мес. в группе сунитиниба. Несмотря на то, что в первой группе было выявлено преимущество в выживаемости без прогрессирования, оно не достигло статистической значимости (HR=0,82; 95% ДИ 0,64-1,05). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,5 мес. в группе ниволумаба и ипилимумаба (95% ДИ 8,71-15,51) и 8,38 мес. в группе сунитиниба (95% ДИ 7,03-10,81). Результаты по общей выживаемости окажутся решающими и будут представлены позднее. Профиль безопасности проводимого лечения соответствовал ранее известным данным. Авторы сделали предварительный вывод об удовлетворительной эффективности комбинации ниволумаба и ипилимумаба, основываясь на частоте длительных объективных ответов.

Это второе исследование, в котором предполагается удовлетворительная эффективность комбинации двух ингибиторов контрольных точек у больных метастатическим ПКР. Ранее в исследовании 1 фазы также изучалась эффективность ниволумаба и ипилимумаба в нескольких когортах [12]. Частота объективных ответов составила 40,4%, 2-летняя общая выживаемость превысила 65%.

Таким образом, изучение комбинаций новых иммунных препаратов у больных метастатическим ПКР представляется интересным и целесообразным. Возможно, совсем скоро новые комбинации появятся в ежедневной практике онколога. Сравнение комбинации ниволумаба и ипилимумаба с только ниволумабом доказало бы превосходство комбинированного подхода над монотерапией.

Литература:

  1. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., Тимофеев И.В.. Успехи и неудачи применения цитокинов в лекарственной терапии некоторых солидных опухолей. Практическая онкология, 2003, Т.4, №3, с.140.
  2. Tsimafeyeu I, Zolotareva T, Varlamov S, Zukov R, et al. Five-year survival in patients with metastatic renal cell carcinoma in the Russian Federation: results from the RENSUR5 registry. Clin Genitourin Cancer. In press: DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.clgc.2017.07.017.
  3. Носов Д.А., Воробьев Н.А., Гладков О.А., Матвеев В.Б., с соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению почечноклеточного рака. Злокачественные опухоли, 2015, №4, спецвыпуск, С.281-285.
  4. Amato RJ. Vaccine therapy for renal cell carcinoma. Rev Urol. 2003 Spring; 5(2): 65-71.
  5. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, George S, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5; 373(19): 1803-13.
  6. Atkins MB, et al. IMmotion150: A phase II trial in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients (pts) of atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) vs and following atezo or sunitinib (sun). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4505).
  7. Choueiri TK, et al. First-line avelumab + axitinib therapy in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Results from a phase Ib trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4504).
  8. Chowdhury S, et al. A phase I/II study to assess the safety and efficacy of pazopanib (PAZ) and pembrolizumab (PEM) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4506).
  9. ASCO website: www.ascopost.com/News/57942
  10. Motzer RJ, et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2004 Feb 1; 22(3): 454-63.
  11. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, Ravaud A, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet. 2007 Dec 22; 370(9605): 2103-11.
  12. Hammers HJ, Plimack ER, Infante JR, Rini BI, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with ipilimumab in metastatic renal cell carcinoma: The CheckMate 016 Study. J Clin Oncol. 2017 Jul 5: JCO2016721985. doi: 10.1200/JCO.2016.72.1985.