24.08.2017
Лечение метастатических опухолей головного мозга остается одной из самых сложных проблем в современной онкологии. В решении этой проблемы важен мультидисциплинарный подход с участием нейрохирургов, лучевых терапевтов и химиотерапевтов. Роль противоопухолевой лекарственной терапии пока еще остается на стадии изучения. Следует отметить, что в крупных рандомизированных исследованиях III фазы одним из главных критериев исключения остаются метастазы в головном мозге. И до сих пор нет зарегистрированных лекарственных препаратов, у которых отдельным показанием являлось бы лечение метастатического поражения головного мозга. В отдельных исследованиях III фазы допускается включение больных после достижения локального контроля в лечении церебральных метастазов (после нейрохирургических вмешательств, стереотаксической радиотерапии/радиохирургии, лучевой терапии на весь головной мозг). Тем не менее, в последние годы увеличивается число исследований, в которых изучаются новые противоопухолевые препараты, в том числе и у больных с метастатическим поражением головного мозга. В большинстве случаев это исследования II фазы. Все новые исследования можно разделить на две подгруппы в зависимости от исследуемых препаратов: 1) по изучению таргетной терапии в лечении метастазов в головном мозге; 2) по изучению иммунотерапии в лечении метастатических опухолей головного мозга. Для удобства восприятия проведен анализ исследований в зависимости от нозологических форм опухолевых заболеваний.
Таргетная терапия
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
У больных НМРЛ с мутациями EGFR, получавших ранее ингибиторы EGFR, и у которых в процессе лечения развилась резистентность к таргетной терапии в связи с появлением мутации T790M, была показана высокая эффективность таргетного препарата осимертиниб. В исследовании AURA3 у 34% больных, включенных в исследование, определялись метастазы в головном мозге. При сравнении двух групп пациентов, получавших в качестве второй линии лечения осимертиниб или комбинированную химиотерапию с включением пеметрекседа и производных платины, эффект лечения церебральных метастазов (полные и частичные регрессии) составил 70% в группе осимертиниба и 31% в группе химиотерапии (р=0,0015). Медиана длительности регрессии метастазов в головном мозге составила 8,9 мес. в группе осимертиниба и 5,7 мес. в группе комбинированной химиотерапии. Медиана выживаемости без прогрессирования в головном мозге была в 2 раза выше была в группе осимертиниба (11,7 мес. vs 5,6 мес., р=0,004). Таким образом, осимертиниб показал преимущество над химиотерапией в отношении частоты регрессий, длительности ремиссии и времени до прогрессирования метастазов в головном мозге (1).
В другом исследовании Sonoda с соавт. показали высокую эффективность осимертиниба в лечении церебральных метастазов: 67% полных и частичных эффектов в головном мозге, а в целом контроль опухолевого процесса в головном мозге достиг 90% (2).
Препарат осимертиниб показал высокую эффективность и в лечении опухолевого поражения мозговых оболочек. Так, по данным James Chin-Hsin Yang с соавт., контроль заболевания у пациентов НМРЛ с канцероматозом оболочек мозга был достигнут у 71,9% пациентов (у 23 из 32). Медиана длительности терапии препаратом осимертиниб составила 6 мес. (3).
Другой таргетный препарат ADZ3759 в исследовании I фазы, проведенном Myung-Ju с соавт., показал высокую эффективность в лечении церебральных метастазов у больных НМРЛ с мутациями EGFR. Полные и частичные регрессии в головном мозге были достигнуты у 63% больных. Выявлена высокая концентрация исследуемого препарата в центральной нервной системе (ЦНС) (4).
У больных НМРЛ с транслокацией ALK высокую эффективность показал новый таргетный препарат бригатиниб – ингибитор ALK третьего поколения. Так, во II фазе исследования ALTA полные и частичные регрессии метастазов в головном мозге были зарегистрированы у 73% больных. Медиана времени до прогрессирования составила 18,4 мес. (5).
Изучается и роль новых ингибиторов ALK в профилактике метастатического поражения головного мозга у больных НМРЛ с транслокацией ALK, учитывая их высокую концентрацию в ЦНС. Так, в исследовании ALEX, в которое включались больные IIIB и IV стадией НМРЛ, было показано, что частота метастатического поражения головного мозга в первые 12 мес. наблюдения была значительно ниже у пациентов, получавших терапию препаратом алектиниб (9%), в сравнении с контрольной группой больных, получавших терапию препаратом кризотиниб (41%). Медиана времени до прогрессирования болезни была значительно выше в группе пациентов, получавших алектиниб (25,7 мес.) в сравнении с группой больных, получавших терапию кризотинибом (10,4 мес.) (6).
Меланома
У больных меланомой с мутациями BRAF на ASCO 2017 впервые были представлены данные об эффективности комбинированной таргетной терапии. В исследовании II фазы COMBI-MB изучалась комбинированная таргетная терапия с включением ингибитора BRAF дабрафениба и ингибитора MEK траметиниба. Показана высокая эффективность этой комбинации при метастатическом поражении головного мозга. Полные и частичные регрессии метастазов в головном мозге достигнуты у 58% больных. Медиана длительности эффекта в головном мозге составила 6,5 мес., а медиана общей выживаемости больных – 10,8 мес. (7).
Рак молочной железы
У больных раком молочной железы на ASCO 2017 были представлены результаты двух исследований в группе пациентов с гиперэкспрессией HER-2 и с метастазами в головном мозге.
В исследовании II фазы TBCRC 022 изучалась комбинированная терапия с включением HER-1/HER-2-ингибитора нератиниба и химиопрепарата капецитабин. В группе из 39 пациентов полные и частичные регрессии метастазов в головном мозге были достигнуты у 19 больных (49%). Одногодичная выживаемость составила 63%. Следует отметить, что ранее, до прогрессирования и рецидива опухолевого процесса в головном мозге, 65% больных уже получали лучевую терапию на весь головной мозг по поводу метастатического процесса (8).
В другом исследовании II фазы LCCC 1025 изучалась комбинация с включением эверолимуса, трастузумаба и винорельбина у больных раком молочной железы с прогрессированием и рецидивом опухолевого процесса в головном мозге после ранее проведенного лечения. Пациенты, включенные в этом исследование, уже получали ранее несколько линий химиотерапии и таргетной терапии: трастузумаб – 91%, лапатиниб – 69%, трастузумаб эмтанзин (T-DM1) – 25%. У 96% пациентов ранее проводилась лучевая терапия на весь головной мозг и/или стереотаксическая радиотерапия/радиохирургия. Частичные регрессии метастазов в головном мозге были достигнуты только у 4% больных, но при этом контроль опухолевого процесса в головном мозге (частичные регрессии + стабилизации) составил 66%. Медиана времени до прогрессирования составила 4 мес. Медиана общей выживаемости достигла 12.2 мес., что является хорошим показателем в этой прогностически неблагоприятной группе больных (9).
Иммунотерапия
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
На ASCO 2017 Niromi Vatanabe с соавт. представили результаты исследования по изучению анти-PD-1 иммунопрепарата ниволумаб у больных НМРЛ с метастазами в головном мозге. В исследование было включено 19 пациентов. 15 из них получали ниволумаб в сочетании с лучевой терапией на весь головной мозг. Предварительные результаты показали низкую эффективность лечения. Так, частичные регрессии в головном мозге достигнуты только у 2 пациентов (10,5%), стабилизации – у 2 (10,5%) (10).
Рак почки
На ASCO 2017 Bernard J. Escudier с соавт. впервые представили результаты изучения препарата ниволумаб у больных раком почки с метастазами в головном мозге. В исследование было включено 44 пациента. 31% больных ранее уже получал лучевую терапию по поводу метастатического поражения головного мозга. Частичные регрессии метастазов в головном мозге были достигнуты у 10 пациентов (23%), стабилизации – у 13 (29%). 3-месячная выживаемость без прогрессирования болезни составила 60%. Медиана выживаемости больных не достигнута (11).
Меланома
Несколько исследований, представленных на ASCO 2017, было посвящены изучению иммунотерапии у больных меланомой с метастазами в головном мозге.
Так, в исследовании CheckMate 204 изучалась комбинация анти-PD-1 иммунопрепарата ниволумаб и ингибитора CTLA-4 ипилимумаба. Полная регрессия метастазов в головном мозге достигнута у 14% больных, частичная регрессия – у 28%, стабилизации – у 6%. При оценке эффекта в других очагах поражения (экстракраниально) полная регрессия достигнута в 4% случаев, частичная регрессия – в 33%, стабилизация – в 2%. Следует отметить, что данная комбинация показала высокую токсичность. Нежелательные явления 3-4 степени отмечались у 48% больных. У 3 пациентов лечение было прервано из-за выраженной токсичности. Зарегистрирован 1 летальный исход, связанный с токсичностью лечения (12).
В другом исследовании, опубликованном на ASCO 2017, Georgina V. Vong с соавт. представили результаты лечения 66 больных меланомой с церебральными метастазами. Больные были разделены на 3 подгруппы: 1-я подгруппа – ниволумаб+ипилимумаб (25 больных), 2-я подгруппа – ниволумаб (ранее леченные по поводу метастатического поражения головного мозга – 16 больных), 3-я подгруппа – ниволумаб (ранее не леченные – 25 больных). В первой подгруппе результаты лечения были следующими: полные регрессии метастазов в головном мозге – у 16% больных, частичные регрессии – у 28%, 6-месячная выживаемость без прогрессирования – 50%, 6-месячная общая выживаемость – 76%, нежелательные явления 3-4 степени отмечались у 68% больных. Во второй подгруппе результаты лечения были следующими: полных регрессий в головном мозге не было зарегистрировано, частичные регрессии – у 6% больных, у всех больных отмечено прогрессирование болезни на период 6 месяцев, 6-месячная общая выживаемость составила 44%, нежелательные явления 3-4 степени отмечались у 56% больных. В третьей подгруппе результаты лечения были следующими: полные регрессии метастазов в мозге – у 12% больных, частичные регрессии – у 8%, 6-месячная выживаемость без прогрессирования – 29%, 6-месячная общая выживаемость – 59%, нежелательные явления 3-4 степени отмечались у 40% больных. Таким образом, наилучшие показатели эффективности достигнуты в первой подгруппе (ниволумаб+ипилимумаб), но при этом отмечена более высокая токсичность лечения (13).
Литература:
