14.08.2017
На церемонии открытия ежегодного конгресса Американского общества клинической онкологии (ASCO) Президент ASCO Даниэл Ф. Хайес в очередной раз отметил, что Общество обязано способствовать внедрению последних достижений науки и образования в медицинскую помощь онкологическим больным. Образовательная и научная программа Конгресса в этом году, как обычно, была составлена с учетом интересов онкологов всех специальностей, занимающихся исследованиями, обучением и клинической практикой в онкологии.
Пленарная сессия включала доклады по результатам лучших научных достижений, меняющих нашу практику. Докладчики были из известных авторитетных онкологических институтов. Каждый доклад комментировали эксперты-дискутанты. Представляя эти доклады, Председатель научного комитета Давид Смит отметил: «Нам предстоит увидеть презентации, которые очень ярко иллюстрируют, как различные специальности влияют на оказание помощи пациентам».
Итак, на пленарном заседании были доложены следующие исследования:
I. Длительность химиотерапии при колоректальном раке III стадии: подход на основе факторов риска
У пациентов с колоректальным раком III стадии химиотерапия длительностью 3 мес. также эффективна, как и 6 мес. стандартной химиотерапии – с разницей в безрецидивной выживаемости менее 1%, при этом уменьшается риск нейротоксичности и других побочных эффектов. Подгрупповой анализ показал, что терапию 3 мес. следует рассматривать в первую очередь у пациентов низкого риска (Abstract LBA1).
В свете полученных данных исследователи группы по сотрудничеству IDEA достигли клинического консенсуса по рекомендациям выбора адекватной химиотерапии III стадии колоректального рака на основании факторов риска. Консенсус рекомендует адъювантную химиотерапию длительностью 3 мес. для больных с низким риском: при опухолях Т1-3N1, которые составляют фактически 60% больных с III стадией. Для больных с высоким риском, определенным как больные с опухолями Т4 или N2, решение о сокращении длительности лечения должно быть основано на оценке индивидуальной переносимости, риска и выбираемом режиме.
Данные, полученные группой исследователей IDEA, были представлены на пленарной сессии доктором Кван Ши (Клиника Мейо, США), которая посветила свое выступление памяти Д.Дж.Саржента, руководителя и создателя группы по сотрудничеству IDEA, умершему год назад.
Группа исследователей по сотрудничеству решила определить, насколько необходимы стандартные 6 мес. лечения оксалиплатин-содержащими режимами (FOLFOX или CAPOX), поскольку оксалиплатин вызывает кумулятивную дозозависимую токсичность. Если меньшая длительность его использования не отражается на эффективности, то это было бы оптимальным вариантом лечения. Целью международной группы по сотрудничеству было определение, что 3 мес. не хуже 6 мес. лечения на основании объединенного анализа шести исследований III фазы, проведенных в 12 странах с участием 12000 больных.
В каждом исследовании больные были рандомизированы в две группы со сроком лечения 3 или 6 месяцев. В пяти из шести исследований использованы схемы FOLFOX или CAPOX по выбору исследователя. Первичной конечной точкой была безрецидивная выживаемость, которая определялась как время до зарегистрированного впервые рецидива, выявленной второй первичной опухоли в кишке или смерти по любой причине. Чтобы доказать отсутствие меньшей эффективности, консенсусом исследователей было решено, что допустимо достижение повышения относительного риска рецидива на 12% в группе с лечением в 3 мес. по сравнению с группой с лечением 6 мес. При этом граница относительного риска (ОР) для безрецидивной выживаемости не должна превышать 1,12. Характеристики больных были сопоставимы в обоих рукавах. Однако сопоставимость в рукаве 6 мес. была хуже, чем в рукаве 3 мес., вне зависимости от использованных режимов (90% vs 71% соответственно для FOLFOX; 86% vs 65% соответственно для CAPOX). Доктор Ши отметила, что в разных исследованиях характеристики больных отличались, заметив, что два исследования включали более высокий процент больных со стадией Т4, и процент больных, получающих CAPOX, был также отличным в разных исследованиях – от 0% до 75%.
Побочные эффекты в группе лечения в 3 мес. были значительно ниже по сравнению с группой в 6 мес. лечения (р<0,0001). Нейротоксичность ≥2 степени была в 3 раза выше в группе лечения в 6 мес. (р<0,0001). 3-летняя безрецидивная выживаемость была ниже при 3 мес. лечения на 0,9% по сравнению с 6 мес. лечения (OP 1,07; 95% доверительный интервал (ДИ) [1,00; 1,15]). Для доказательства не меньшей эффективности верхняя граница ДИ должна была быть 1,12 или ниже. Таким образом, не удалось доказать отсутствие меньшей эффективности.
При анализе групп высокого и низкого риска установлено, что 3 мес. лечения не хуже 6 мес. лечения в группе низкого риска, однако для больных с высоким риском 3 мес. лечения давали худшие результаты, чем 6 мес. Доктор Ши отметила, что подгрупповой анализ по группам риска в зависимости от комбинации Т и N стадий не был запланированным заранее. Группа по сотрудничеству исследователей IDEA советует клиницистам учитывать «компромисс» между потерей преимуществ в безрецидивной выживаемости и снижением нейротоксичности при решении вопроса о длительности терапии. Хотя по показателям 3-летней безрецидивной выживаемости можно косвенно судить об общей выживаемости, доктор Ши сказала, что необходимо получить результат с более длительным сроком наблюдения.
Дискутантом этой презентации выступала Кэти Энг из MD Anderson Center (Техас, США). Она сказала, что группа исследователей IDEA выявила некоторые подводные камни, находящиеся в объединенном анализе гетерогенных независимых исследований. По ее мнению, анализ данных по лечению 3 мес. vs 6 мес. лечения не достиг предварительно запланированной первичной конечной точки получения не худших показателей безрецидивной выживаемости. Сравнение подгрупп низкого и высокого риска было незапланированным ретроспективным анализом.
«Шесть месяцев оксалиплатин-содержащей химиотерапии остается стандартом лечения для больных с III стадией колоректального рака, – сказала доктор Энг. – В действительности практикующие врачи видят очень мало больных, которые могут полностью завершить все 6 мес. оксалиплатин-содержащей терапии из-за развития серьезных побочных эффектов. Окончательное решение о длительности терапии всегда является предметом обсуждения между врачом и больным с учетом токсичности». Она порекомендовала исследователям предоставить свои личные данные для объединенного анализа.
II. Средства для оценки симптомов онлайн увеличивают показатели выживаемости
Рандомизированное одноцентровое исследование показало, что использование веб-системы, которая позволяет больным сообщать симптомы своим врачам дистанционно, имеет преимущества, влияя на показатели качества жизни и увеличивая продолжительность жизни. Этан М. Басх из Университета Северной Каролины при Chepel Hill представил данные этого исследования на пленарном заседании (Abstract LBA2). Он сказал: «Такой подход должен стать частью стандартной коррекции симптомов». Одновременно с презентацией результаты исследования были опубликованы в журнале Американской ассоциации медицины (Journal of the American Medical Association).
Симптомы, характерные для распространенного онкологического заболевания, и симптомы, возникающие в связи с лечением, являются краеугольным камнем в онкологической практике и требуют коррекции как с целью облегчения страданий, так и предотвращения дальнейших осложнений. Однако существует множество факторов, являющихся препятствием для больных сообщать свои симптомы. По мнению доктора Басха, как показано в предыдущих исследованиях, отчеты клиницистов не включают и половины из них. Исследования показали, что системный мониторинг симптомов может помочь заполнить этот пробел, поскольку больные имеют желание и могут делать самоотчет, даже когда они находятся в тяжелом состоянии или близки к смерти. Стандартной моделью для сообщения симптомов является реактивный подход, при котором больные по своей инициативе запоминают и доводят свои симптомы до сведения клиницистов, а те в свою очередь их регистрируют, заметил доктор Басх. В проактивной модели периодически больным направляют электронные напоминания, которые запрашивают у них отчет о симптомах, затем профессионалы передают их через электронные оповещения.
Исследователи из Онкологического центра Memorial Sloan Kettering, где доктор Басх проводил свои исследования, предположили, что если больным дать возможность делать самоотчет о своих симптомах онлайн с помощью портала, это может способствовать тому, что врачи будут в более ранние сроки корректировать симптомы, что повлияет на результаты лечения. Они включали больных, получающих химиотерапию по поводу метастатического рака молочной железы, рака легкого, опухолей мочеполовой или женской половой системы.
Пациентов рандомизировали в 2 группы, в одной из которых мониторинг симптомов осуществлялся стандартно, в другой – проводился самоотчет о 12 наиболее часто встречаемых симптомах до и между визитами к врачу. Больные еженедельно получали напоминания на электронную почту, а сообщенные симптомы пересылались медсестрам. Симптомы, собранные через веб-интерфейс, обсчитывал планшет или компьютер. Доктор Басх сказал, что исследование, прежде всего, было направлено на оценку качества жизни. Она была первичной конечной точкой, которую анализировали на основе EQ-5D опросника. Общая выживаемость была вторичной конечной точкой. В исследование было включено 766 больных в период 2007-2011 гг. Анализ выживаемости выполнен в июне 2016 г. после смерти двух третей больных, с медианой наблюдения 7 лет. Характеристики групп больных были хорошо сбалансированы. Возраст пациентов был от 26 до 91 года, медиана возраста – 62 и 61 год в группе стандартного подхода и в группе проведения самоотчетов соответственно. 73% больных, в том числе и пожилого возраста, делали самоотчет о своих симптомах после напоминания. В 77% медсестры предпринимали ответные действия путем консультаций, связи с экстренными службами и модификации доз. Что касается первичной конечной точки – оценки качества жизни в срок 6 мес. по сравнению с началом лечения, то больные в группе самоотчетов имели преимущества по сравнению со стандартной помощью (34% vs 18% соответственно; р<0,001). Медиана общей выживаемости была на 5 мес. больше у больных в группе самоотчетов по сравнению со стандартом (31,2 vs 26,0 мес.; р=0,03). Это дало абсолютное преимущество в 5-летней общей выживаемости в 8%. Эта разница оставалась значимой в мультивариантном анализе (скорректированный OP 0,832; 95%, ДИ [0,696; 0,995]). Доктор Басх предложил 3 возможных объяснения улучшения выживаемости: 1) проактивный подход способствует вмешательству клиницистов в более ранние сроки, до ухудшения симптомов и запуска каскада осложнений; 2) контроль симптомов помогает сохранять все функции систем и органов у больных, что улучшает показатели выживаемости; 3) мониторинг симптомов улучшает контроль над побочными эффектами химиотерапии, позволяя проводить химиотерапию более интенсивно и более длительно. В этом исследовании группа больных с самоотчетами получала химиотерапию в среднем на 2 мес. дольше, чем при стандартной помощи (8,2 мес. vs 6,3 мес.; р=0,002).
Дискутантом по данному исследованию была Моника К. Кржижановская из Онкологического центра Princess Margaret (Канада), которая назвала это исследование как «меняющее нашу практику». «Проактивный мониторинг симптомов должен быть рассмотрен в качестве нового стандарта оказания помощи, – сказала она, – а онкологическая практика должна принять этот вызов и рассмотреть введение этих рекомендаций». Доктор Кржижановская обратила внимание на то, что 7 препаратов, одобренных для лечения метастатических солидных опухолей в 2016 г., улучшили показатели выживаемости с преимуществом в медиане от 2 мес. до 11 мес. Только один из этих препаратов показал лучшие результаты медианы выживаемости по сравнению с той, которую представил доктор Басх, полученной с использованием дистанционного мониторинга за больными. «Контроль симптомов во время лечения является главным в деятельности клинических онкологов, поэтому данное исследование касается каждого из нас, кто работает в онкологии, независимо от того, какой рак мы лечим и где мы практикуем», – отметила она в заключение.
III. Андроген-депривационное лечение (АДЛ) плюс абиратерон улучшает выживаемость больных при гормон-чувствительном распространенном раке предстательной железы
АДЛ было стандартом лечения больных гормон-чувствительным, местно-распространенным или метастатическим раком предстательной железы. В последние годы у больных с большой метастатической массой эту терапию комбинировали с доцетакселом.
Прежде чем раскрыть результаты исследования LATITUDE (Abstract LBA3), которое было представлено на Пленарной сессии, следует коротко остановиться на исследовании STAMPEDE (Abstract LBA5003), результаты которого были озвучены накануне на сессии устных докладов по тезисам, посвященной раку предстательной железы. Исследование было начато в 2005 г. и является самым крупным исследованием по лечению рака простаты. Это продолжающееся исследование имеет многоступенчатый, многогрупповой дизайн, который позволяет адаптировать и добавлять новые варианты терапии. Набор проводился с 2011 по 2014 гг. Включенные больные имели местно-распространенный или метастатический рак предстательной железы высокого риска, впервые диагностированный или с рецидивом после радикальной простатэктомии или лучевой терапии, которым начинали АДЛ. Больных рандомизировали 1:1 на получение стандартного АДЛ в комбинации с лучевой терапией, если такая была необходима, или стандартного АДЛ с абиратероном плюс преднизолон. В результате исследования абиратерон значимо увеличил результаты общей выживаемости. По побочным эффектам группы мало отличались, за исключением кардио- и гепатотоксичности. Было также отмечено уменьшение скелетных событий на абиратероне, особенно в группе М1, по сравнению со стандартным лечением.
Исследование LATITUDE было представлено Каримом Физази (Gustave Roussy Cancer Campus and University Paris-Sud, Франция). Исследование LATITUDE включало 1199 больных с первично-диагностированным, гормон-чувствительным метастатическим раком предстательной железы высокого риска. Больные были рандомизированы на 2 рукава – АДЛ плюс плацебо (602 больных) или АДЛ плюс абиратерон с преднизолоном (597 больных). К высокому риску относили больных с наличием двух факторов из трех следующих: 8 и более баллов по шкале Глисона, наличие более трех очагов поражения костей при сканировании, наличие измеримых очагов в висцеральных органах. Исследование проведено в 34 странах, в 235 исследовательских центрах. Первичные конечные точки: общая и радиологическая ВБП (рВБП). Вторичные конечные точки включали усиление болей, увеличение уровня ПСА, появление симптоматических костных событий, проведение химиотерапии или переход на другое лечение по поводу рака простаты.
На пленарной сессии доктор Физази представил данные первого запланированного промежуточного анализа, который, как он сказал, ввиду положительных результатов теперь будет считаться окончательным. При медиане наблюдения 30,4 мес. общая выживаемость достигла конечной точки со значимым уменьшением риска смерти при лечении абиратероном с преднизолоном. Медиана общей выживаемости с АДЛ и плацебо составила 34,7 мес., а в группе абиратерона еще не достигла своих показателей (OP 0,62; 95% ДИ [0,51; 0,76]; p<0,0001). 3-летняя общая выживаемость составила 66% в группе абиратерона с преднизолоном и 49% в группе сравнения. Абиратерон также улучшил показатели рВБП. Медиана рВБП в контроле была 14,8 мес., а на абиратероне – 33,0 мес. (OP 0,47; 95% ДИ [0,39; 0,55]; p<0,0001).
В исследовании были достигнуты также и вторичные конечные точки. Присоединение абиратерона улучшило время до увеличения уровня ПСА (OP 0,30; 95% ДИ [0,26; 0,356]; p<0,0001), время до появления нового костного события (OP 0,70; 95% ДИ [0,54; 0,92]; p=0,0086), время до начала химиотерапии (OP 0,44; 95% ДИ [0,35; 0,56]; p<0,0001) и время до начала другой терапии по поводу рака простаты (OP 0,42; 95% ДИ [0,35; 0,50]; p<0,0001).
Также интересно то, что 52% пациентов в контроле получали в последующем терапию, продлевающую жизнь, по сравнению с 40% больных на абиратероне. Это говорит о том, что преимущество в выживаемости, полученное на абиратероне с преднизолоном, следует, прежде всего, связывать с исследуемым препаратом, а не с лечением после прогрессирования.
«Профиль безопасности при комбинации АДЛ с абиратероном плюс преднизолон был аналогичным тому, что было представлено ранее», – отметил доктор Физази. Гипертермия 3-4 ст. чаще встречалась на абиратероне (20% vs 10,2%), также как и гипокалиемия (10,8% vs 1,2%) и повышение аланинаминотрансферазы (5,3% vs 1,0%). Побочные эффекты, приводящие к отмене лечения, встречались относительно нечасто – 12% на абиратероне и 10% в контрольной группе, только двое больных прервали лечение абиратероном из-за гипокалиемии. Во время брифинга с прессой доктор Физази отметил, что у больных с повышенным риском заболевания сердца эту терапию следует рассматривать с осторожностью.
«По моему мнению, полученные данные подтверждают, что комбинация абиратерона с преднизолоном может быть рассмотрена в качестве нового стандарта лечения этих мужчин с высоким риском с впервые диагностированным раком простаты», – добавил в заключении доктор Физази. После окончания Пленарной сессии результаты исследований STAMPEDE и LATITUDE были сразу опубликованы в New England Journal of Medicine.
Эрик Дж. Смолл из Университета Каролины (США) был дискутантом по исследованию LATITUDE. Он согласился с тем, что это было «исследование с глубоко положительными результатами», хотя было бы более подходящим сравнение режима с абиратероном с комбинацией АДЛ плюс доцетаксел. Данные LATITUDE полностью согласуются с полученными раньше результатами исследований CHAARTED и других, что позволило в полной мере оценить имеющуюся информацию.
Доктор Смолл также указал на то, что нет биологического обоснования того, что эффект абиратерона с АДЛ мог бы зависеть от факторов риска, которые использованы в качестве критерия включения в LATITUDE, поэтому возможно получение преимуществ абиратерона и у других больных метастатическим раком предстательной железы, что требует изучения.
Все дискутанты в своих комментариях сошлись на том, что необходимо провести прямое сравнение для определения возможности получения аналогичного или большего эффекта на АДЛ плюс абиратерон по сравнению с комбинацией АДЛ с доцетакселом, хотя химиотерапия может иметь значение для отдельных категорий больных. Вместе с тем, на брифинге с прессой Суманта К. Пал (City of Hope Comprehensive Cancer Center, США) сказал, что «абиратерон эффективен так же или даже в большей степени, чем химиотерапия при лечении рака простаты с намного меньшей токсичностью. Эти данные должны в кратчайшие сроки поменять наши алгоритмы лечения рака простаты, и абиратерон в сочетании со стандартной гормонотерапией должен стать новым стандартом в лечении мужчин с раком предстательной железы высокого риска».
IV. Олапариб улучшает результаты лечения больных метастатическим раком молочной железы с BRCA мутациями
Согласно результатам исследования III фазы монотерапия олапарибом улучшила показатели выживаемости без прогрессирования по сравнению со стандартной химиотерапией у женщин HER2-негативным метастатическим раком молочной железы с герминогенными мутациями BRCA (Abstract LBA4). Эти результаты представил Марк Е. Робсон (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).
Исследование OlympiAD включало 302 больных с HER2-негативным метастатическим раком молочной железы с подтвержденными мутациями BRCА. Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 в группу лечения олапарибом в форме таблеток 300 мг внутрь 2 раза в день ежедневно или в группу химиотерапии по выбору врача (97 больных, 91 пролеченных). Таблетированная форма была разработана для удобства больных и содержала несколько меньшую дозу, чем используется обычно: 400 мг, содержащихся в 8 капсулах.
Характеристики больных были хорошо сбалансированы между группами. Средний возраст составлял 44 и 45 лет соответственно, большинство больных были белой расы (65%) и около половины больных имели трижды-негативный подтип рака молочной железы (ТНРМЖ). В контроле наиболее часто использовалась химиотерапия капецитабином, эрибулином или винорелбином. Исследование достигло первичной конечной точки, которую оценивал заслепленный независимый центральный комитет. Больные, которые получили лечение олапарибом, имели показатели выживаемости без прогрессирования 7 мес. по сравнению с 4,2 мес. на химиотерапии (OP 0,58; 95% ДИ [0,43; 0,80]; p=0,0009). Показатели продолжительности жизни были еще незрелыми, но по данным промежуточного анализа медиана общей выживаемости на олапарибе составила 19,3 мес. и 19,6 мес. на химиотерапии (OP 0,90; 95% ДИ [0,63; 1,29]; p=0,5665). Время до следующей прогрессии или смерти по данным исследователей были схожи в обеих группах. Медиана составила 13,2 мес. на олапарибе по сравнению 9,3 мес. на химиотерапии (OP 0,57; 95% ДИ [0,4; 0,83]; p=0,0033).
В группе с олапарибом 60% больных достигли полного ответа по сравнению с 29% на химиотерапии; частичный ответ отмечался у 9% и 2% соответственно. Медиана времени до ответа на лечение была схожей – 47 дней на олапарибе и 45 дней на химиотерапии, также как и длительность ответа – 6,2 мес. и 7,1 мес. соответственно.
Подгрупповой анализ показал, что олапариб может иметь наибольшую эффективность при ТНРМЖ. Отношение рисков для прогрессии было 0,43 (95% ДИ [0,29; 0,63]) при ТНРМЖ, а при гормонопозитивном заболевании – 0,82 (95% ДИ [0,55; 1,26]). Токсичность ≥3 степени отмечалась у 36,6% больных при лечении олапарибом и у 50,5% больных на химиотерапии. Побочные эффекты, приводящие к отмене лечения, выявлены у 4,9% против 7,7% соответственно. Медиана длительности лечения была 8,2 мес. на олапарибе и 3,4 мес. на химиотерапии. В каждой группе отмечено по одному случаю смерти. Наиболее часто на олапарибе отмечались тошнота, анемия, рвота и слабость. Анемия ≥3 степени чаще встречалась на олапарибе, тогда как нейтропения ≥3 степени более часто встречалась на химиотерапии.
Анализ качества жизни по опросникам EORTC QLQ-C30 показал, что показатели на олапарибе были 3,9 мес. по сравнению с 3,6 на химиотерапии (р=0,0035), что, как отметил доктор Робсон, маленькая, но клинически значимая деталь.
«OlympiAD – первое исследование III фазы у больных с метастатическим раком молочной железы, которое показало преимущество PARP-ингибиторов над эффективным препаратом сравнения, – сказал доктор Робсон. – По нашему мнению, олапариб может быть эффективным вариантом лечения, включая, что особенно важно, женщин с BRCA мутациями и ТНРМЖ».
Даниел Ф. Хайес, президент ASCO, прокомментировал это исследование на брифинге с прессой, назвав его «большим шагом вперед». Он сказал, что это, скорее всего, только первый шаг в этом направлении. Кроме того, существует еще возможность комбинации PARP-ингибиторов с химиотерапией и использование этой терапии на более ранних этапах лечения метастатического РМЖ или в адъюванте. Доктор Хайес отметил, что, несмотря на преимущества олапариба, кривые почти сходятся, что демонстрирует необходимость изучить механизмы резистентности. Он также сказал: «Это препарат с незначительными побочными эффектами, который дает лучшие результаты по сравнению с тем, что у нас было раньше».
Дискутантом по этому исследованию была Эллисон В. Куриан, (Standford University School of Medicine, США). Она сказала: «Я думаю, что результаты этого исследования изменят нашу практику». Вместе с тем она отметила некоторые вопросы, одним из которых был, как олапариб работает по сравнению с антрациклинами и таксанами, которые наиболее часто используют в первой линии лечения РМЖ.
В целом, предложенный формат Пленарного заседания – презентация исследований с рецензией, представленные специалистами из ведущих учреждений мирового значения, – является весьма полезным. Можно сразу оценить слабые и сильные стороны результатов, методологические ошибки, рассмотреть перспективы. Возможно, на некоторые исследования нам необходимо посмотреть и через призму нашей отечественной онкологии и ее особенностей. Но ясно одно: если результаты этих исследований и не изменят нашу практику, то, по меньшей мере, на нее повлияют. Как это произойдет, мы увидим уже в скором будущем.
В заключение отмечу еще один яркий момент конгресса. Это выступление приглашенного спикера Сиддхарты Мукерджи (Columbia University Medical Center, США), автора известного на весь мир бестселлера «Царь всех болезней. Биография рака» (книга рекомендована к прочтению Председателем Российского общества клинической онкологии проф. С.А. Тюляндиным, www.rosoncoweb.ru/news/society/2017/05/12/). Доклад состоялся на Церемонии открытия, в котором доктор Мукерджи, несмотря на свой энтузиазм относительно новой эры лечения рака, напомнил аудитории о том, что «нам необходимо сделать на мгновение паузу, чтобы подумать, что значит больным в конце большого эксперимента». Пожалуй, это можно отнести ко всем выступлениям на Пленарной сессии, и, наверное, краше этого талантливого ученого и врача и не скажешь.
