14.08.2017
Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСТ) оформились в отдельную нозологию в начале 90-х годов прошлого столетия, выделившись из мезенхимальных опухолей. Одним из важнейших дифференциальных факторов для постановки диагноза является наличие экспрессии в опухолевых клетках рецептора с-Kit. Известно, что ГИСТ – абсолютно резистентная опухоль к существующим цитостатикам, и наличие местнораспространенной неоперабельной или метастатической опухоли неминуемо приводило к смерти этих больных в короткие сроки. Поэтому большим сюрпризом восприняли сообщения, что иматиниб, ингибитор химерного белка BCR-ABL у больных с ХМЛ, индуцирует клинические регрессии у больных ГИСТ. Это послужило основанием для изучения эффективности иматиниба при этом заболевании.
В майском номере JCO опубликованы десятилетние итоги исследования EORTC по изучению двух доз иматиниба у больных распространенным ГИСТ. Целью исследования было определение наиболее эффективной дозы иматиниба при этом заболевании. В исследование включались больные местнораспространенной или метастатической ГИСТ с наличием экспрессии c-Kit. Разрешалось включение пациентов с прогрессированием после ранее проведенной химиотерапии. Больные были рандомизированы в группы приема препарата в дозе 400 мг или 800 мг внутрь ежедневно перорально. У больных с начальной дозой иматиниба 400 мг разрешалось увеличить дозу препарата до 800 мг в случае доказанной прогрессии заболевания. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования, вторичными критериями были общая выживаемость, частота объективного эффекта, токсичность и качество жизни. У больных с прогрессированием на 400 мг и переходом на дозу 800 мг рассчитывали время до прогрессирования от момента начала приема 800 мг до признаков прогрессирования на этой дозе.
За период 2001-2002 гг. в исследование были включены и получали лечение 946 больных (по 473 в каждую группу). Медиана наблюдения составила 10,9 лет. На этот период 95 больных продолжают прием препарата. Остальные больные прекратили участие в протоколе по причине прогрессии заболевания (68% в обеих группах), отказа от участия в исследовании (7% в группе 400 мг и 4,5% в группе 800 мг), токсичности (5,3% и 5,9% соответственно). В ходе исследования 175 больных были прооперированы на фоне регрессии опухоли или в случае прогрессии заболевания. Не отмечено достоверной разницы в эффективности терапии в зависимости от дозы препарата: 10-летняя выживаемость без прогрессирования составила 9,5% для 400 мг и 9,2% для 800 мг (HR=0,9; p=0,18), 10-летняя общая выживаемость – 19,4% и 21,5% соответственно (HR=0,93; p=0,31), частота объективных эффектов – 51% и 57% соответственно.
При проведении многофакторного анализа наибольшее влияние на увеличение времени до прогрессирования оказывали общее состояние больного, ранее проведенная химиотерапия, наибольший размер опухолевого очага и наличие мутации c-Kit, которые повышают шанс ответа на иматиниб. При этом было показано, что при наличии мутации в 9 экзонегена c-Kit прием иматиниба в дозе 800 мг достоверной увеличивал общую продолжительность жизни по сравнению с дозой в 400 мг. В группе 400 мг из 417 больных с прогрессированием переход на дозу 800 мг был осуществлен у 196. Медиана времени до прогрессирования после перехода на большую дозу иматиниба составила 3,6 мес.
Таким образом, в данном исследовании на большом количестве пациентов убедительно продемонстрирована эффективность иматиниба. Для всех больных в исследовании медиана времени до прогрессирования и продолжительности жизни составила 1,9 и 3,9 года. Около 10% больных живут без признаков прогрессирования и около 20% пережили срок 10 лет и более. Показана примерно равная эффективность обеих изученных доз иматиниба. Лишь у больных с наличием мутации в 9 экзоне гена c-Kit прием 800 мг препарата сочетается с существенным улучшением результатов лечения по сравнению с 400 мг. Во многих клинических рекомендациях показано определение этой мутации и прием большей дозы иматиниба в случае ее обнаружения. Другие изученные факторы не определили больных, которые могут выигрывать от назначения большей дозы препарата. Поэтому для большинства больных ГИСТ следует начинать лечение в дозе 400 мг в день с последующим ее увеличением до 800 мг в случае прогрессирования. Несмотря на существенный прогресс в лечении ГИСТ с появлением иматиниба, у подавляющего большинства больных в течение 2-3 лет лечения развивается резистентность к препарату, сопровождающаяся прогрессированием и смертью. Все это делает актуальным изучение механизмов резистентности и поиск новых мишеней при ее развитии у больных ГИСТ
Ключевые слова: гастроинтестинальные стромальные опухоли, иматиниб.
Литература: