27.06.2017
Крупнейший ежегодный конгресс ASCO традиционно собирает огромное количество специалистов различных онкологических направлений, но ожидать, что число сессий именно по лучевой терапии будет велико, не приходится. Тем не менее, общепринятость мультидисциплинарного подхода к лечению подавляющего большинства солидных опухолей подразумевает регулярное «вкрапление» докладов по химиолучевой терапии или современным методикам облучения (например, стереотаксической лучевой терапии) в составе многочисленных сессий ASCO. Очередной конгресс порадовал абсолютно новыми результатами крупных рандомизированных исследований, включающих лучевую терапию как компонент лечебной схемы. Об этом стоит сказать несколько слов.
Онкогинекология
Данная сессия, состоявшаяся в первый день конгресса, включала немалое количество интереснейших устных докладов, представленных и в виде постеров. Внимание радиотерапевта привлекли как минимум три из них, затрагивающие вопросы, с которыми нам нередко приходится иметь дело в рамках мультидисциплинарных консилиумов. Интересен и тот факт, что все три являлись результатами крупных европейских рандомизированных исследований, представляемых, тем не менее, впервые именно на ASCO. Так, исследование LION (Lymphadenectomy in Ovarian Neoplasms), проспективное рандомизированное мультицентровое исследование, охватившее несколько крупных центров Германии, Италии, Бельгии, Австрии, Чехии, Южной Кореи и др., имело перед собой цель оценить роль систематической тазовой и парааортальной лимфаденэктомии (ЛАЭ) у больных распространенным раком яичников IIB-IV стадии после макроскопически полной резекции опухолевых очагов и клинически негативных лимфоузлов. Основной конечной точкой явилась общая выживаемость больных после расширенной лимфодиссекции в сравнении с таковой без удаления лимфоузлов. Почти шесть с половиной сотен больных (647) были включены в исследование за неполные 4 года (с декабря 2008 по январь 2012), из них 323 прошли через систематическую ЛАЭ (обратите внимание на среднее количество удаленных и исследованных лимфоузлов: 35 тазовых и 22 парааортальных (!), при этом более чем у половины были выявлены метастазы – у 56%). Расширенная операция длилась почти на час дольше и, соответственно, закончилась более выраженной кровопотерей (650 против 500 мл) с потребностью более частых гемотрансфузий (67% против 59% больных без ЛАЭ). Более 80% больных в обеих группах продолжили адъювантную химиотерапию на основе платины и таксанов. Тем не менее, подобный агрессивный подход не оправдал себя. Пусть результаты оказались статистически недостоверны, но показатели медианы общей выживаемости после ЛАЭ были хуже (66 месяцев против 69 месяцев без ЛАЭ), а средняя выживаемость без прогрессирования составила 26 месяцев в обеих группах (p=0,30). Зато, как и следовало ожидать, количество послеоперационных осложнений, ре-лапаротомий, повторных госпитализаций и смертность в течение 60 дней оказались достоверно выше в группе расширенного оперативного вмешательства, что доказывает неоправданность столь агрессивного подхода к оперативному лечению рака яичников [1].
Результаты следующего европейского рандомизированного исследования III фазы по рецидивному раку яичника выглядят более оптимистично. Без сомнения, мы часто сталкиваемся с рецидивами рака яичника, и вот тут подходы к их лечению могут быть самыми разнообразными: системная терапия, облучение остаточных очагов, не ответивших на химиотерапию, наконец, их оперативное удаление. В отношении целесообразности вторичных циторедуктивных операций при рецидивах рака яичника убедительных данных 1 уровня доказательности доселе не было. В исследовании AGO DESKTOP III/ENGOT ov20 все 407 включенных больных изначально соответствовали определенным критериям: статус по ECOG – 0, асцит менее 500 мл, первоначальная R0 резекция, период времени свыше 6 месяцев после окончания адъювантной платиносодержащей химиотерапии до возникновения рецидива. В группе повторного оперативного лечения у 67% больных произведена R0 резекция; почти 90% больных в обеих группах получали 2 линию платиносодержащей химиотерапии. В итоге все показатели статистически достоверно продемонстрировали преимущество вторичных циторедуктивных операций: медиана выживаемости без прогрессирования составила 19,6 месяца против 14 месяцев без операции (p<0,001), при этом смертность за 60-дневный промежуток была нулевой. Период до начала последующей терапии был выше в группе хирургического лечения (21 мес. против 13,9 мес., p<0,001). Что интересно, вопрос в отношении общей выживаемости, как основной цели исследования, остается открытым: 2-летняя выживаемость в группе операции уже составила 83% вместо ожидаемых по протоколу 55-60%. Без сомнения, мы с интересом будем следить за более зрелыми результатами этой работы, хотя уже сейчас опцию повторного циторедуктивного вмешательства при удовлетворительном состоянии больных можно рассматривать как приемлемую и весьма ценную [2].
Наконец, окончательные результаты рандомизированного исследования PORTEC-3 по применению адъювантного химиолучевого лечения против только облучения при раке эндометрия высокого риска ожидались уже после того, как почти год назад в журнале Lancet Oncology были опубликованы данные в отношении токсичности подобного лечения и качества жизни больных [3]. За период с 2006 по 2013 годы 660 больных раком эндометрия высокого риска рецидива были рандомизированы либо в группу только адъювантной лучевой терапии (по 1,8 Гр до 48,6 Гр) или группу химиолучевого лечения (2 введения цисплатина 50 мг/м2 на фоне облучения с последующей химиотерапией паклитакселом с карбоплатином). Явления токсичности 3 степени и выше были отмечены более чем у половины больных из группы химиолучевого лечения (61%), это в 5 раз чаще, нежели в группе сравнения (13%). Несмотря на последующее восстановление в течение года, подобная частота встречаемости выраженных осложнений не могла не сказаться на качестве жизни пациенток и не поднять резонный вопрос: оправданно ли столь токсичное лечение? Как оно сказывается на отдаленных результатах? Вот поэтому данные PORTEC-3 уже с 60-месячным периодом наблюдения были столь ожидаемы.
В результате выявленные определенные преимущества в отношении 5-летней безрецидивной и общей выживаемости в группе химиолучевого лечения не имели статистической достоверности (82% против 77% для общей, p=0,18; 76% против 69% для безрецидивной, p=0,078). Однако для больных с III стадией эти различия были уже более значимы: адъювантное химиолучевое лечение позволило на 11% достоверно увеличить показатели 5-летней безрецидивной выживаемости для этой проблематичной категории больных, хотя и ценой более выраженной токсичности в течение первых 12 месяцев. Несмотря на подобную тенденцию, авторы пока остановились на том, что у больных раком эндометрия высокого риска I-II стадии только лучевая терапия способна обеспечить достаточный локальный контроль при приемлемой токсичности, а отбор кандидатов для более агрессивного химиолучевого лечения должен быть строго индивидуальным [4].
Опухоли головы и шеи
Эта тема традиционно подразумевает данные с включением лучевой терапии. На ASCO 2017 были представлены результаты нескольких рандомизированных исследований по химиолучевому лечению плоскоклеточного рака головы и шеи. Нельзя сказать, что они затрагивали кардинально новые подходы, однако предоставили информацию по интересующим нас всех вопросам, как то: целесообразна ли эскалация дозы облучения на фоне химиотерапии, какой режим введения цисплатина предпочесть – еженедельный или раз в 3 недели и т.д.
Набор больных во французское рандомизированное исследование GORTEC 2004-01 продолжался слишком долго – с 2005 по 2015 годы, это отмечают сами авторы [5]. Причиной тому явился сам дизайн исследования: в исследуемой группе больные неоперабельным раком полости рта или ротоглотки III-IV стадий получали 75 Гр в течение 7 недель (с последовательным интенсифицированным бустом на опухоль по 2,5 Гр за фракцию после 50 Гр) методом IMRT на фоне больших доз цисплатина раз в 3 недели, а в контрольной группе – 70 Гр за 35 фракций с цисплатином с применением 3D конформного облучения. Но поскольку за последнее десятилетие именно IMRT стала стандартом облучения больных с опухолями головы и шеи, набрать пациентов в группу 3D-CRT оказалось более проблематично, в итоге за 10 лет было рандомизировано 188 больных. Тем не менее, подобная интенсификация лечения с эскалацией дозы не отразилась на показателях локального контроля, безрецидивной и общей выживаемости: они оказались идентичными в обеих группах, причем статистическая достоверность достигнута не была. Но применение IMRT еще раз продемонстрировало преимущества в плане снижения токсичности лечения. Процент больных с минимальными проявлениями ранних и поздних осложнений со стороны слюнных желез (ксеростомия 0-I степени) был в 2-2,5 раза выше в группе IMRT, как в течение 1 года после облучения, так и позже, тогда как осложнения 2 степени и выше встречались чаще при 3D конформном облучении. Еще один веский аргумент в пользу тщательного изучения и практического освоения современных методик лучевой терапии.
Китайское мультицентрическое рандомизированное исследование III фазы ChiCTR-TRC-12001979 имело цель сравнить токсичность и эффективность двух режимов введения цисплатина на фоне радикального облучения при раке носоглотки: 40 мг/м2 еженедельно или 100 мг/м2 раз в три недели [6]. До сих пор крупных проспективных сравнительных исследований по данной проблеме еще не было, хотя еженедельное введение широко практикуется во всем мире. В итоге 510 больных раком носоглотки II-IVB стадий были распределены в две группы и тщательно сбалансированы по факторам риска. Оба режима продемонстрировали равноэффективность и примерно одинаковую токсичность, хотя по большинству показателей достичь статистической достоверности не удалось. Кривые 2-летней общей и безрецидивной выживаемости были практически идентичны, даже с небольшим преимуществом в сторону еженедельного введения (98,6% против 97,4% для общей, p=0,657; 93,1% против 89,1% для безрецидивной, p=0,504). Правда, такие осложнения, как лейко- и тромбоцитопения III-IV степени, достоверно чаще встречались при этом же варианте введения. Вероятно, требуется более длительный период наблюдения за больными для окончательного подтверждения равноэффективности данных режимов при раке носоглотки.
А вот при плоскоклеточном раке других локализаций еженедельное введение сниженных доз цисплатина на фоне лучевой терапии приводило к ухудшению показателей локального контроля и безрецидивной выживаемости, как продемонстрировали авторы сравнительного рандомизированного исследования 3 фазы из Индии [7]. Правда, в отличие от предыдущего исследования по раку носоглотки, в данное была включена более разношерстная группа больных, преимущественно с опухолями полости рта после оперативного лечения при наличии факторов риска рецидива (их было почти 90%), а также с местнораспространенным раком глотки, гортани, плюс больные с вовлеченными шейными лимфоузлами без первично выявленного очага, получающие радикальное химиолучевое лечение. Кроме того, для еженедельного введения использовались меньшие дозы цисплатина – 30 мг/м2. В результате применение больших доз цисплатина на фоне облучения оказалось достоверно более токсично (3 степень осложнений и выше – у 84,6% больных против 71,6%, p=0,006), что чаще требовало дополнительной госпитализации, и инфекционные осложнения наблюдались также более часто. Но при этом кумулятивный 2-летний риск локорегионарного рецидива был ниже по сравнению с еженедельным введением (24,67% против 38,67%, p=0,014). Видимо, на адъювантном этапе лечения таких коварных опухолей, как плоскоклеточный рак полости рта, при наличии факторов риска (Т4, позитивный край резекции, экстракапсулярное распространение, более 2 вовлеченных лимфоузлов) применение больших доз цисплатина более оправданно, даже будучи более токсичным. Тем не менее, авторы оставляют перед собой вопрос: возможно, увеличение дозы для еженедельного введения до 40 мг/м2 позволит улучшить результаты лечения, оставаясь менее токсичным? Впрочем, ответ стоит искать в будущих сравнительных исследованиях.
Наконец, еще одно китайское рандомизированное исследование 3 фазы по применению неоадъювантной химиотерапии до начала химиолучевого лечения (роль которой при опухолях головы и шеи до сих не совсем ясна) при местнораспространенном раке носоглотки интересно с чисто практической точки зрения [8]. Не секрет, что лист ожидания в отделение лучевой терапии может превышать месяц, и в России это практически повсеместная ситуация. В этом случае проведение 2 курсов химиотерапии с последующим подключением химиолучевого лечения позволит не оставить больного вне терапии надолго и, возможно, улучшит отдаленные результаты. 476 больных были рандомизированы либо в группу неоадъювантной химиотерапии (2 курса цисплатина с 5-ФУ), либо только в группу химиолучевого лечения. Непосредственные результаты лечения были идентичны: примерно одинаковое число полных и частичных клинических ответов в обеих группах, как со стороны первичного очага, так и со стороны вовлеченных лимфоузлов. Добавление химиотерапии на 1 этапе позволило статистически достоверно улучшить 3-летние показатели выживаемости без прогрессирования (82% против 74,1%, p=0,028) и – на грани достоверности, с p=0,056 – 3-летней безметастатической выживаемости (86% против 82%). Однако на общей выживаемости, как это часто случается, данные преимущества никак не сказались.
Рак легкого
Лечение немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ), результаты которого пока не удовлетворяют научную общественность, несмотря на достигнутый прогресс за последнее время, на крупных конгрессах всегда рассматривается разносторонне, в том числе в различных аспектах лучевой терапии. Авторы голландского рандомизированного исследования III фазы NVALT11 обратили внимание на целесообразность проведения профилактического облучения головного мозга у больных НМКРЛ III стадии для снижения частоты развития симптоматических метастазов [9]. До сих пор данное лечение было рекомендовано в основном для пациентов с локализованным мелкоклеточным раком, а вот для более часто встречающего варианта опухоли легкого его ценность остается невыясненной. За период с 2009 по 2015 гг. было рандомизировано 175 больных после одновременного или последовательного химиолучевого лечения с операцией или без, из них 87 – в группу профилактического облучения головного мозга, а 88 – в группу наблюдения. Дозы для облучения определялись лечащими врачами и, как правило, составляли 30-36 Гр на весь объем. Все больные были прослежены до момента возникновения симптоматических метастазов в головном мозге, и первичной целью исследования было определение пропорции таких больных в каждой группе. За средний период наблюдения 48,5 мес. у 4,6% больных из группы профилактического облучения развились симптоматические метастазы, тогда как в группе наблюдения – почти в шесть раз больше (28,4%, p=0,00001). При этом облучение ухудшило качество жизни больных в течение 3 ближайших месяцев, но ситуация выровнялась по их прошествии. Однако то небольшое преимущество в медиане общей выживаемости, достигнутое в группе профилактического облучения, оказалось статистически недостоверным (24,2 мес. против 21,9 мес., p=0,52). Данное исследование в очередной раз демонстрирует неоднозначность этого подхода, напоминающего весы, чаши которых склоняются то в одну, то в другую сторону. Хотя возможность снизить риск развития столь клинически тяжелых осложнений, как метастазы в головном мозге, в ряде ситуаций может положительно повлиять на наш выбор в пользу профилактического облучения.
Стереотаксическая лучевая терапия (СЛТ) рака легкого уже прочно вошла в нашу жизнь, став неинвазивной альтернативой хирургическому лечению и позволив увеличить пропорцию пролеченных больных раком легкого начальных стадий, которым ранее в силу возраста или сопутствующей патологии в каком-либо лечении было отказано. Опубликованные в 2015 году совокупные результаты 2 рандомизированных исследований по сравнению результатов СЛТ и резекции легкого позволили сделать вывод, что при адекватном отборе больных СЛТ обладает лучшей переносимостью и большей эффективностью по сравнению с хирургическим лечением [10]. Однако примерно у 1 из 7 больных, пролеченных с помощью СЛТ, впоследствии развиваются изолированные локальные или локорегиональные рецидивы, большинство из которых являются потенциально курабельными. Но вот как правильно действовать в подобной ситуации, какие методы предпочесть для лечения больных – на эти непростые вопросы постарались дать ответ авторы из MD Anderson Cancer Center из Хьюстона на основании данных своего ретроспективного анализа, впервые продемонстрировав результаты поддерживающего лечения рецидивов после СЛТ [11]. Среди 772 больных НМКРЛ I-II стадий, пролеченных СЛТ за период с 2004 по 2014 годы, у 34 развился изолированный локальный рецидив, а у 41 – региональный; большинство из них получали дополнительное лечение (операция, повторное облучение, радиочастотная термоабляция, химиотерапия или химиолучевое лечение), а отдаленные результаты его сравнивались с таковыми у больных, не получивших поддерживающее лечение по различным причинам. Средняя выживаемость пролеченных больных оказалась значительно (и достоверно) выше, чем у тех, кто остался без лечения (35,5 мес. против 7,5 мес., p=0,006), а 5-летняя общая выживаемость мало отличалась от таковой у больных без возникшего рецидива. Авторы постарались разработать новый лечебный алгоритм для подобных ситуаций, который будет опубликован в печатной работе. Один из вопросов, который авторы поставили перед собой в будущем исследовании: эффективность комбинации иммунотерапии и СЛТ по сравнению только с СЛТ при локальных рецидивах НМКРЛ.
Понимание взаимодействия между иммунной системой и ионизирующим излучением и его практическое применение – проблема, занимающая многие ученые умы в настоящее время. Именно этому был посвящен доклад нашего коллеги, доктора Тимура Митина из Oregon Health&Science University, состоявшийся в рамках традиционного ежегодного симпозиума RUSSCO на конгрессе ASCO. Считается, что основой этого взаимодействия является способность излучения разрушать опухолевые клетки, обнажать опухолевые антигены антиген-распознающим клеткам, активировать или потенциировать противоопухолевый иммунный ответ, ведущий к дальнейшему уменьшению опухолевой массы, что наблюдается или в облучаемой зоне (при этом мы не смогли бы оценить эффект самого взаимодействия, так как видим прямой эффект облучения), или, что наиболее интересно, в отдалении от поля облучения, т.е. феномен, называемый «абскопальный эффект». Абскопальный эффект лучевой терапии впервые был описан в литературе в 1969 году у 52-летнего мужчины со злокачественной лимфомой, но при негематологических опухолях он наблюдался реже. С появлением стереотаксической лучевой терапии число случаев абскопального эффекта значительно возросло, а с внедрением иммунотерапевтических препаратов нового поколения абскопальный эффект уже перестал относиться к категории чудес – мы рутинно наблюдаем его в нашей практике. Тема активно исследуется, и в настоящее время более сотни продолжающихся исследований тестируют комбинацию лучевой терапии и иммунотерапии. Наиболее интригующей темой с 2015 года можно считать комбинацию облучения с чекпойнт-ингибиторами. Тем не менее, перед исследователями остается огромное количество вопросов. Насколько безопасна подобная комбинация? Какой режим фракционирования лучевой терапии реально лучше в комбинации с иммунотерапией? Есть ли наиболее предпочтительные метастатические очаги для облучения? Нужно ли облучать лимфоузлы? Поддерживает ли химиотерапия иммунный ответ или аннулирует его? И как соотнести по времени ЛТ и ИТ – что должно быть вначале? Надеемся, что ответы на эти и другие вопросы мы получим в недалеком будущем.
Литература:
