Новости онкологии

23.05.2017

Адъювантная химиотерапия у больных несеминомными опухолями яичка I стадии

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Герминогенные опухоли яичка относятся к числу крайне агрессивных заболеваний с возможностью отдаленного метастазирования на ранних этапах своего развития. Особой склонностью к метастазированию обладают несеминомы, к которым относятся эмбриональный рак, незрелая тератома, опухоли желточного мешка и хорионкарцинома. Данные морфологические варианты могут встречаться в чистом виде, но чаще в комбинации друг с другом или в сочетании с семиномой. Несеминомные опухоли яичка (НСОЯ) характеризуются продукцией опухолевых маркеров – альфа-фетопротеина (АФН) и хорионического гонадоторопина (ХГ), которые используются для диагностики заболевания и за мониторингом его состояния. В России отсутствуют данные о количестве больных, у которых герминогенные опухоли диагностируются на этапе I стадии (опухоль локализована только в яичке, отсутствуют отдаленные метастазы по данным обследования грудной и брюшной полости с помощью компьютерной томографии, произошла нормализация опухолевых маркеров АФП и ХГ после выполнения орхфуникулэктомии). У больных чистой семиномой I стадии после выполнения орхфуникулэктомии рекомендуется только наблюдение, так как риск прогрессирования составляет менее 20%.У больных НСОЯ риск прогрессирования после орхфуникулэктомии составляет 30%. Основным фактором, предсказывающим вероятность развития отдаленного прогрессирования, является факт наличия лимфоваскулярной инвазии в удаленной опухоли, которая встречается у 40-50% больных. Поэтому важно требовать от морфолога не только определение морфологии ГОЯ, но и описание наличия или отсутствия опухолевых эмболов в просветах лимфатических или кровеносных сосудов. При отсутствии лимфоваскулярной инвазии частота рецидивов заболевания у больных НСОЯ I стадии не превышает 20%. Таким больным рекомендуется наблюдение после выполнения орхфуникулэктомии. В случае наличия лимфоваскулярной инвазии риск прогрессирования составляет уже 50%, и в этом случае целесообразно проведение адъювантной химиотерапии.

Для больных I стадией показано следующий график и процедуры наблюдения [1]:

  • физикальный осмотр, опухолевые маркеры – ежемесячно в 1-й год, каждые 2 месяца во 2-й год, каждые 3 месяца в 3-й год, каждые 4 месяца в 4-й год, каждые 6 месяцев в 5-й год, далее ежегодно;
  • УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и пахово-подвздошных областей – каждые 2 месяца в 1-й год, каждые 3 месяца – во 2-й год, каждые 4 месяца – в 3-й и 4-й годы, далее ежегодно.

В нашей стране наблюдение за больными НСОЯ при низком риске прогрессирования не всегда возможно в связи с отсутствием возможности выполнения необходимых диагностических процедур в лечебном учреждении или отказом больного в связи с отдаленным проживанием или рабочим графиком. В этом случае им также возможно проведение адъювантной химиотерапии как альтернативы наблюдению.

В качестве адъювантной химиотерапии еще недавно было рекомендовано проведение 2 курсов химиотерапии комбинацией BEP (цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни, этопозид 100 мг/м2 1-5 дни и блеомицин 30 мг в/в 1, 3, 5 дни, последующий курс на 22 день от начала предыдущего курса). У больных после адъювантной терапии частота прогрессирования составляет менее 5%. Однако проведение 2 курсов химиотерапии сочетается с серьезной токсичностью, как непосредственной (нейтропения, тромбоцитопения, тошнота и рвота), так и отдаленной (снижение слуха, периферическая нейропатия, нефротоксичность, снижение фертильности). Поэтому актуальной задачей представляется оценка эффективности одного курса BEP для профилактики рецидивирования.

В отделении клинической фармакологии было проведено исследование по оценке наблюдения и адъювантной химиотерапии у 134 больных I стадией НСОЯ. Был сделан вывод о возможности применения как динамического наблюдения, так и 2 курсов адъювантной ХТ по программе ВЕР. Первый подход в группе низкого риска (отсутствие лимфоваскулярной инвазии) ассоциирован с большей частотой рецидивов (27%), однако последующее лечение позволяет достичь 5-летней опухоль-специфичной выживаемости 96%, что сравнимо с группой адъювантной ХТ (98,7%). Всем больным с наличием лимфоваскулярной инвазии проводили адъювантную химиотерапию, и ни у кого из них не отмечено развитие рецидива при последующем наблюдении в течение 2 лет.

Наш опыт, полученный в ходе этой работы, а также исследования, проведенные другими группами, свидетельствуют о том, что проведение 2 курсов ХТ по программе ВЕР позволяет снизить риск рецидива до 0-2%, а ограниченный опыт использования одного курса ВЕР – до 0-4%. Прямое сравнение 1 и 2 курсов ВЕР никогда не проводилось и вряд ли когда либо будет проведено в связи с необходимостью включения большого числа больных, чтобы доказать отсутствие разницы между двумя подходами. Учитывая, что около 99% больных при обоих подходах будут излечены, 1 курс ВЕР представляется наиболее предпочтительным с точки зрения снижения риска поздней токсичности.

Поэтому столь ожидаемыми были исследования, проведенные в Великобритании, по оценке токсичности и эффективности одного курса BEP в качестве адъювантной терапии у больных I стадией НСОЯ с высоким риском (наличие лимфоваскулярной инвазии в опухоли) развития рецидива. Все больные после исключения диссеминации процесса получали один курс стандартной комбинации BEP с профилактическим назначением антибиотиков и Г-КСФ. Статистическая гипотеза предполагала, что исследование будет признано позитивным, если частота прогрессирования заболевания за 2 года наблюдения за каждым больным не превысит 5%.

В исследование было включено 246 больных, получивших лечение в различных онкологических клиниках Великобритании. При медиане наблюдения 39 мес. рецидив заболевания развился у 3 (1,3%) больных. Еще у 3 (1,3%) обнаружена растущая зрелая тератома, которая возникает вследствие успешно проведенного химиотерапевтического лечения субклинических метастазов. Большое внимание в данном исследовании было уделено оценке токсичности. Несмотря на введение Г-КСФ, частота нейтропении 3-4 степени составила 32%. Однако благодаря профилактике с включением Г-КСФ и антибиотиков частота фебрильной нейтропении была только 6,4%. У 20% больных отмечено снижение слуха в верхних частотных диапазонах, оцененное как 2 степень, и у 1 больного – как 3 степень. Другие проявления токсичности были минимальны. Таким образом, 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 97%, а 2-летняя общая выживаемость – 99%. На основании этого авторы исследования делают вывод, что один курс BEP эффективен в качестве адъювантной терапии у больных НСОЯ опухолями яичка I стадии с высоким риском прогрессирования в связи с наличием лимфоваскулярной инвазии в опухоли. Результаты данного исследования подтверждают, что один курс химиотерапии BEP показан для проведения адъювантной химиотерапии у больных НСОЯ I стадии.

Ключевые слова: герминогенные опухоли яичка, адъювантная химиотерапия, I стадия.

Литература:

  1. Трякин А.А., Гладков О.А., Матвеев В.Б., Моисеенко Ф.В., Полоцкий Б.Е., Проценко С.А.,Тюляндин С.А., Федянин М.Ю. Практические рекомендации по лекарственному лечению герминогенных опухолей у мужчин. Злокачественные опухоли 2016, №4, спецвыпуск 2, с.353-366.
  2. Бурова Е.А., Буланов А.А., Трякин А.А. с соавт. Лечение несеминомных герминогенных опухолей яичка I стадии. Онкоурология 2011, №1б, с.10-15.
  3. Huddart RA, Joffe JK, White JD, et al. 111: A single-arm trial evaluating one cycle of BEP as adjuvant chemotherapy in high-risk, stage 1 non-seminomatous or combined germ cell tumors of the testis. 2017 Genitourinary Cancers Symposium. Abstract 400. Presented February 16, 2017.