24.03.2017
В рамках 3 фазы исследования EORTC (Европейской организации по исследованию и лечению рака) было проведено сравнение эффективности адъювантного применения ипилимумаба по сравнению с плацебо у пациентов с меланомой III стадии. Основным критерием оценки являлась безрецидивная выживаемость, которая оказалась значительно более высокой в группе, получавшей ипилимумаб, чем в группе плацебо. В этой связи адъювантное лечение ипилимумабом было одобрено Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в октябре 2014 года. По данным исследователей токсичность ипилимумаба в основном проявлялась в виде иммунноопосредованных нежелательных явлений, затрагивающих кожу, желудочно-кишечный тракт, эндокринную систему и печень. Вторичные результаты данного исследования включали оценку качества жизни (HRQoL), которая была представлена недавно.
EORTC 18071 – международное, двойное слепое, рандомизированное исследование 3 фазы у пациентов с меланомой кожи III стадии, проводившееся в 19 странах. Пациентам случайным образом (1:1) централизованно с помощью интерактивной голосовой системы был назначен либо ипилимумаб 10 мг/кг, либо плацебо. Введение осуществлялось по одной дозе каждые 3 недели, всего 4 дозы, затем 1 раз в 3 месяца на протяжении 3 лет. С помощью метода минимизации была произведена стратификация по стадии заболевания и по географическому региону. Показатель HRQoL оценивался по шкале измерения качества жизни EORTC QLQ-C30 на 4, 7, 10 и 24 неделях и далее каждые 12 недель на протяжении 2 лет вне зависимости от развития заболевания.
Результаты были суммированы по временным точкам и по динамике у всех рандомизированных пациентов. Для каждой шкалы HRQoL были рассчитаны два итоговых результата: средний результат, полученный во время индукционной терапии (ипилимумаб или плацебо в дозировке 10 мг/кг, вводимые одной дозой в начале 1, 22, 43 и 64 дня, то есть 4 дозы за 3 недели), и средний результат, полученный после индукционной терапии. Предварительно была установлена минимальная клинически значимая разница между группами в 10 баллов. В качестве основного критерия оценки HRQoL использовалась международная шкала состояния здоровья и была принята предварительная гипотеза об отсутствии клинически значимой разницы между группами после индукционной терапии.
В период 2008 по 2011 гг. 951 пациент был рандомизирован и отобран для лечения: 475 в группу ипилимумаба и 476 в группу плацебо. Требования по заполнению анкеты HRQoL выполнили 893 пациента (94%) из 951 на исходном уровне, 693 (75%) из 924 на 24 неделе и 354 (51%) из 697 на 108 неделе. Средний балл пациентов по международной шкале здоровья во время индукционной терапии (77,32 [SD 17,36] и 72,96 [17,82]; p=0,00011) и после индукционной терапии (76,48 [17,52] и 72,32 [18,60]; p=0,00067) статистически значительно различался в группах ипилимумаба и плацебо, однако разница не была клинически значимой. Больше всего средние баллы по международной шкале здоровья различались на 7 неделе (77 [SD 19] баллов в группе плацебо и 72 [22] балла в группе ипилимумаба) и на 10 неделе (77 [20] и 70 [23]). Средние баллы HRQoL различались между группами более чем на 10 балов на 10 неделе в отношении диареи (7,67 [SD 17,05] у плацебо и 18,17 [28,35] у ипилимумаба) и бессонницы (15,17 [22,53] и 25,60 [29,19]).
Несмотря на возросшую токсичность, в результате чего пришлось прекратить лечение у большинства пациентов на стадии индукционной терапии ипилимумабом, общий уровень HRQoL, измеренный по EORTC QLQ-C30, был сходным в обеих группах, поскольку во время или после индукции клинически значимой разницы (от 10 баллов) по международной шкале состояния здоровья не наблюдалось. Клинически значимое ухудшение некоторых симптомов наблюдалось на 10 неделе, однако после индукционной терапии клинически значимых различий не осталось.
Авторы заключили, что в совокупности с первичным анализом результаты исследования показывают, что лечение ипилимумабом приводит к более продолжительной безрецидивной выживаемости по сравнению с лечением плацебо с незначительным ухудшением HRQoL, несмотря на нежелательные явления 3-4 степени.
Рисунок 1. Безрецидивная выживаемость больных меланомой высокого риска,
получавших ипилимумаб или плацебо (Eggermont et al. Lancet Oncology 2015).
Источник: Coens C, Suciu S, Chiarion-Sileni V, et al. Health-related quality of life with adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): secondary outcomes of a multinational, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Mar; 18(3): 393-403.
