Новости онкологии

21.03.2017

Комбинация гемцитабина и капецитабина – новый стандарт адъювантной терапии резектабельного рака поджелудочной железы

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Современная онкология не может похвастаться успехами в лечении рака поджелудочной железы. У каждого второго больного в момент постановки диагноза имеются отдаленные метастазы. Лишь примерно 15-20% больных имеют ранние стадии процесса и могут рассматриваться кандидатами для выполнения хирургического удаления. Однако 5-летняя выживаемость больных после хирургического лечения не превышает 10%, что указывает на системный характер заболевания и делает обоснованным назначение адъювантной химиотерапии. Использование лейковорина и 5-фторурацила в качестве адъювантной терапии приблизило 5-летнюю выживаемость к 20%. Сравнение гемцитабина и лейковорина-5-фторурацила показало их равную эффективность, но лучшую переносимость последнего. Гемцитабин стал стандартным препаратом для адъювантной терапии операбельного рака поджелудочной железы. Одновременно в Японии в рандомизированном исследовании была продемонстрирована большая эффективность перорального фторпиримидина S1 в сравнении с гемцитабином в качестве адъювантной терапии рака поджелудочной железы. Все это сделало актуальным оценку эффективности гемцитабина в комбинации с пероральным фторпиримидином капецитабином у этой популяции больных.

В рандомизированном исследовании ESPAC-4 ставилась цель сравнить эффективность и токсичность гемцитабина и комбинации гемцитабина и капецитабина в качестве адъювантной терапии больных раком поджелудочной железы после радикального оперативного вмешательства. В исследование включались больные в общем удовлетворительном состоянии после выполнения полной резекции протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (резекция R0 или R1) c отсутствием признаков внутрибрюшинной диссеминации или отдаленных метастазов, послеоперационных осложнений и любым уровнем CA-19-9. Больные, которым ранее проводилась предоперационная химиотерапия, с макроскопическими остаточными проявлениями болезни (резекция R2) и стадией IV в исследование не включались. Больные были рандомизированы в группу гемцитабина 1000 мг/м2 1, 8, 15 дни и группу гемцитабина в той же дозе и капецитабина внутрь в дозе 1660 мг/м2 ежедневно 1-21 дни лечения. Курсы лечения повторяли каждые 4 недели, всего проводили 6 курсов. Стратификация проводилась по наличию или отсутствию опухолевых клеток в краях резекции. Основным критерием эффективности была медиана общей продолжительности жизни. Дополнительными критериями эффективности были 2- и 5-летняя выживаемость, безрецидивная выживаемость, токсичность и качество жизни.

За период 2008-2014 гг. в исследование было включено 730 пациентов. Медиана возраста больных составила 65 лет, мужчины составляли большинство (57%), I-II и III стадии были у 10% и 89% больных соответственно, метастазы в региональных лимфоузлах выявлены у 80%, у 60% больных определялись опухолевые клетки в краях резекции, послеоперационные осложнения зарегистрированы у 28% пациентов.

При медиане наблюдения 43,5 мес. медиана общей продолжительности жизни составила 25,5 мес. и 28,0 мес. для гемцитабина и комбинации соответственно. Это соответствует достоверному относительному уменьшению риска смерти на 18% при назначении комбинации по сравнению с гемцитабином (HR=0,82; p=0,032). Наличие опухолевых клеток по линии резекции (R1) статистически значимо ухудшало прогноз, и характер адъювантной терапии не оказывал существенного влияния на отдаленные результаты. В группе больных с R0 резекцией проведение адъювантной химиотерапии комбинацией гемцитабина и капецитабина достоверно увеличило медиану продолжительности жизни почти на год. При многофакторном анализе, кроме характеристики краев резекции, постоперационная концентрация CA 19-9, степень дифференцировки опухоли, статус лимфоузлов и максимальный размер первичной опухоли влияли на общую продолжительность жизни. При подгрупповом анализе во всех анализируемых подгруппах отмечалась достоверно лучшая или равная продолжительность жизни при использовании комбинации в сравнении с гемцитабином.

Таблица 1. Результаты исследования ESPAC-4.

  Гемцитабин Гемцитабин + капецитабин Р
Медиана продолжительности жизни
Все больные 25,5 мес. 28,0 мес. 0,032
R0 резекция 27,9 мес. 39,5 мес. 0,0001
R1 резекция 23,0 мес. 23,7 мес.  
Выживаемость
2-летняя 52,1% 53,8%  
5-летняя (ожидаемая) 16,3% 28,8%  

В группе гемцитабина и в группе комбинации адъювантная терапия была прекращена досрочно у 35% и 46% пациентов, из них по причине токсичности – у 14% и 22%, прогрессирования заболевания – у 9% и 5%, и по другим причинам – 12% и 20% соответственно. Частота осложнений 3-4 степени зарегистрирована у 24% больных в группе гемцитабина и у 38% в группе комбинации. Основным проявлением токсичности 3-4 степени в обеих группах была нейтропения, использование комбинации несколько увеличило частоту диареи и существенно – кожную токсичность. Смерть на фоне терапии от разных причин была зафиксирована у 2% больных в каждой группе.

Таким образом, использование в качестве адъювантной терапии комбинации гемцитабина и капецитабина увеличивает продолжительность жизни в сравнении с гемцитабином только у больных раком поджелудочной железы после выполнения радикального оперативного лечения. Это улучшение достигается за счет умеренного увеличения токсичности. Использование комбинации капецитабина и гемцитабина увеличивает 5-летнюю ожидаемую выживаемость до 28,8% в сравнении с 16,3% и 15,9% при назначении гемцитабина или 5-фторурацила соответственно. Наибольший выигрыш от использования комбинации отмечен у больных с отсутствием опухолевых клеток в краях резекции (R0), хотя и у больных с R1 отмечается статистически незначительный выигрыш от ее назначения. У больных резектабельным раком поджелудочной железы комбинация гемцитабина и капецитабина становится новым стандартом проведения адъювантной терапии.

Ключевые слова: рак поджелудочной железы, адъювантная терапия, гемцитабин, капецитабин.

Литература: Neoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P, et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet, published online January 24, 2017.

Узнать больше о лечении опухолей ЖКТ можно на конференции RUSSCO,
которая состоится в Москве 13-14 апреля 2017 года.