Новости онкологии

06.02.2017

Осимертиниб достоверно улучшает результаты лечения больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена EFGR

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Примерно 10-12% больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) европейской популяции имеют активирующую мутацию гена EGFR. Для таких больных рекомендуется лечение ингибиторами тирозинкиназы рецептора EGFR первого-второго поколений, к которым относятся гефитиниб, эрлотиниб и афатиниб. Несмотря на впечатляющую частоту объективных эффектов и симптоматическое улучшение, у подавляющего большинства больных отмечается прогрессирование болезни в сроки от 10 до 18 мес. Существует несколько механизмов резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR первого-второго поколений. Это может быть амплификация MET или HER2, которые компенсируют потерю пролиферативного сигнала от рецептора EGFR, трансформация в мелкоклеточный рак легкого и приобретение клетками опухоли фенотипа эпителиально-мезенхимального перехода. Но наиболее частой причиной резистентности является повторная мутация в гене EGFR Т790М (замена треонина на метионин в позиции 790 экзона 20), следствием которой является изменение пространственной структуры активных центров тирозинкиназы рецептора и потеря блокирующего контакта ингибиторами первого-второго поколения. Мутация Т790М наблюдается у 50-60% больных с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы первого-второго поколения.

До недавнего времени при возникновении резистентности к ингибиторам тирозинкиназы рецептора EGFR больным назначали цисплатин-содержащую химиотерапию, которая способна индуцировать клинический эффект у 30-40% больных на срок 4-5 месяцев. Осимертиниб является пероральным необратимым ингибитором тирозинкиназы EGFR при одновременном наличии как активирующих мутаций, так и мутации T790M. Его клиническая эффективность при резистентности, обусловленной мутацией Т790М, была отмечена на этапе проведения I фазы клинических исследований (исследование AURA1) и послужила основанием для проведения II фазы у больных НМРЛ с активирующей мутацией гена EGFR и развившейся резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы первого-второго поколений (исследование AURA2).

В это исследование включались больные с морфологически подтвержденным НМРЛ IIIB-IV стадий, с измеряемыми проявлениями болезни, наличием активирующих мутаций гена EGFR и прогрессированием заболевания вследствие обязательного наличия мутации T790M по данным повторной биопсии после терапии ингибиторами тирозинкиназы первых поколений или после ингибиторов тирозинкиназы и химиотерапии. Разрешалось включение больных с метастазами в ЦНС в случае отсутствия симптомов и показаний к назначению глюкокортикоидов. Всем больным назначали осемертиниб внутрь в дозе 80 мг один раз в день ежедневно постоянно до признаков прогрессирования или переносимой токсичности. Основным критерием эффективности была частота объективного эффекта, дополнительными критериями были время без прогрессирования, продолжительность объективного эффекта, общая выживаемость и токсичность.

В исследование было скринировано 472 больных, из которых у 258 (55%) при прогрессировании болезни обнаружена мутация T790M. Из них в исследование было включено 210 больных. Медиана возраста составила 64 года, женщины составляли 69%, аденокарцинома выявлена у 95% больных, висцеральные метастазы – у 80%, включая 41% больных с метастазами в ЦНС. Ранее лечение гефитинибом было проведено 58% больным, эрлотинибом – 57%, афатинибом – 18%. 65% пациентов ранее получали цисплатин-содержащую химиотерапию.

Медиана времени наблюдения составила 13 мес. Частота объективного эффекта составила 70% (3% полных и 67% частичных регрессий), а медиана продолжительности эффекта была 11,4 мес. Медина времени без прогрессирования составила 9,9 мес. На момент анализа умерло 44 (21%) больных, одногодичная выживаемость составила 81%.

Побочные эффекты проводимой терапии зарегистрированы у 85% больных, из них 3-4 степени – у 34%. Лечение досрочно прекращено вследствие токсичности у 11 (5%) больных. Наиболее частыми осложнениями 3-4 степени были тромбоэмболии (3%), увеличение интервала QT (2%) и анемия, одышка, гипонатриемия, тромбоцитопения (все по 1%). Смерть вследствие осложнений зафиксирована у 7 больных, однако только смерть от интерстициальной болезни легких у одного больного была следствием токсического эффекта самого препарата.

Авторы сделали вывод о высокой активности и хорошей переносимости осимертиниба у больных НМРЛ с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы EGFR вследствие мутации Т790М. Все это сделало актуальным проведение рандомизированного исследования по сравнению эффективности осимертиниба и цисплатин-содержащей химиотерапии в этой популяции больных.

Для этого в рандомизированное исследование AURA3 было включено 419 больных метастатическим НМРЛ с активирующими мутациями гена EGFR, у которых отмечалось прогрессирование на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы первого-второго поколений. У всех пациентов при биопсии было определено, что резистентность к ингибиторам тирозинкиназы возникла вследствие мутации T790M. Одновременно с исследованием опухолевой ткани на наличие мутации производили забор крови для определения мутации Т790М в плазме. Больные в соотношении 2:1 рандомизировались в группу осимертиниба 80 мг внутрь ежедневно постоянно или химиотерапии пеметрекседом 500 мг/м2 и карбоплатином AUCx5 или цисплатином 75 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов с последующей поддержкой пеметрекседом. В группе химиотерапии разрешался перевод больного на осимертиниб в случае прогрессирования заболевания. Основным критерием эффективности была медиана времени без прогрессирования.

При медиане наблюдения 8,3 мес. медиана времени без прогрессирования была достоверно больше в группе осимертиниба в сравнении с химиотерапией: 10,1 мес. и 4,4 мес. (HR=0,30; p<0,001). Частота объективного эффекта составила 71% в группе осимертиниба и 31% в группе химиотерапии, а их продолжительность – 9,7 мес. и 4,1 мес. соответственно. Увеличение времени без прогрессирования отмечено у 144 больных с наличием метастазов в ЦНС при назначении осимертиниба: 8,5 мес. и 4,2 мес. Данные по общей выживаемости больных будут анализироваться позднее. Осимертиниб обладал лучшей переносимостью, о чем свидетельствует частота побочных эффектов 3-4 степени: 23% в сравнении с 47% в группе химиотерапии.

Таким образом, проведенные исследования показали, что осимертиниб обладает высокой эффективностью и хорошей переносимостью у больных с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы первого-второго поколений вследствие мутации T790M. У таких больных назначение осимертиниба достоверно увеличивает время без прогрессирования по сравнению со стандартной химиотерапией комбинациями с включением переметрекседа и производных платины.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, мутация гена EGFR, осимертиниб, мутация Т790М.

Литература:

  1. Goss G, Tsai C-M, Shepherd F, et al. Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicenter, open-label, single arm, phase 2 study. Lancet Oncol., published online October 14, 2016.
  2. Mok TS, Wu YL, Ahn M, et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N. Engl. J. Med., published online December 6, 2016.