Новости онкологии

26.12.2016

Ингибитор циклинзависимых киназ палбоциклиб в комбинации с летрозолом существенно улучшает результаты гормонотерапии первой линии больных метастатическим раком молочной железы

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


В арсенале онкологов появился новый класс противоопухолевых препаратов для лечения больных метастатическим раком молочной железы с наличием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли – ингибиторы циклинзависимых киназ. Потеря контроля за клеточным циклом является важнейшим атрибутом любой опухолевой клетки. Циклинзависимые киназы и регуляторные протеины циклины играют ключевую роль в регуляции клеточного цикла. Молекулярно-генетические нарушения, обнаруживаемые в опухолевых клетках, включая клетки рака молочной железы, свидетельствуют о потере ингибирующего эффекта над взаимодействием циклинзависимых киназ и циклинов, что ведет к активации циклиновых комплексов и усиленной пролиферации. Таким образом, циклинзависимые киназы являются перспективной мишенью для противоопухолевой терапии, а разработка препаратов, их ингибирующих, является актуальной. Сразу несколько препаратов находятся на этапах клинического изучения, и первый из них – палбоциклиб – разрешен к клиническому применению во многих странах.

В России зарегистрирован препарат палбоциклиб (Ибранс, производства компании «Пфайзер»), показанием для его назначения служит вторая линии гормонотерапии совместно с фазлодексом у постменопаузальных больных на основании результатов исследования PALOMA-3 [1]. Палбоциклиб является обратимым пероральным ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6). CDK4/6 совместно с циклином D являются регуляторами перехода клетки из фазы G1 в S фазу клеточного цикла. Палбоциклиб рекомендуется в пероральной дозе 125 мг внутрь ежедневно в течение 3 недель с последующей неделей перерыва и возобновлением приема препарата в том же режиме. Добавление палбоциклиба к фазлодексу достоверно увеличило медиану времени до прогрессирования по сравнению с фазлодексом с 4,6 мес. до 9,5 мес. (HR=0,46 p<0,0001), что соответствует уменьшению относительного риска прогрессирования на 54%.

Ранее в рандомизированном исследовании второй фазы PALOMA-1 была проведена оценка эффективности и токсичности палбоциклиба в комбинации с летрозолом у больных ранее нелеченным местнораспространенным неоперабельным или метастатическим раком молочной железы с наличием экспрессии рецепторов эстрогенов и отсутствием амплификации HER2 [2]. Основным критерием эффективности было время до прогрессирования. Вторичными критериями были частота объективного ответа и его продолжительность, общая выживаемость и токсичность.

В исследование было включено 165 больных: 84 получали летрозол и палбоциклиб и 81 – только летрозол. По своим демографическим и клиническим характеристикам больные в обеих группах существенно не различались. При медиане наблюдения 29,6 мес. 19 (23%) и 8 (10%) пациенток соответственно продолжали получать лечение комбинацией или только летрозолом. Медиана времени до прогрессирования в группе палбоциклиба и летрозола составила 20,2 мес. и в группе летрозола – 10,2 мес. (HR=0,48; p=0,0004). Преимущество комбинации отмечалось во всех анализируемых подгруппах больных. Частота объективного эффекта составила 36% для комбинации и 27% для летрозола (р=0,13). Медиана продолжительности эффекта была значительно длиннее у больных, получавших комбинацию (20,3 мес.), по сравнению с группой летрозола (11,1 мес.). Медиана продолжительности жизни составила 37,5 мес. и 33,3 мес. соответственно (HR=0,81; p=0,42).

У больных, получавших палбоциклиб, основными проявлениями токсичности были нейтропения и слабость, при этом не зарегистрировано ни одного случая фебрильной нейтропении. Чаще, чем в группе летрозола, наблюдались анемия, тошнота, артралгия и алопеция. Временного прекращения терапии потребовалось 27 больным, получавшим комбинацию, и только 3 больным в группе летрозола, прекращения лечения вследствие токсичности – у 11 (13%) и 2 (2%) больных соответственно.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что добавление палбоциклиба к проводимой гормонотерапии летрозолом достоверно и существенно увеличивает время до прогрессирования у больных местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с наличием рецепторов эстрогенов в опухоли и отсутствием амплификации HER2. В исследовании была сделана попытка провести селекцию больных на основании наличия амплификации циклина D1 и отсутствия его ингибитора p16. Однако полученные результаты не подтверждают целесообразность их использования для селекции больных для терапии ингибитором CDK4/6 палбоциклибом. Пока что наличие рецепторов эстрогенов в опухоли является наилучшим селективным фактором для назначения палбоциклиба в комбинации с гормональными препаратами.

Улучшение результатов лечения при добавлении палбоциклиба достигнуто за счет большей токсичности, однако последняя была управляемой и не носила угрожающего характера. Проведенное исследование PALOMA-1 послужило основанием для проведения рандомизированного исследования III фазы PALOMA-2 [3]. В исследование включались больные метастатическим раком молочной железы в постменопаузе с наличием рецепторов эстрогенов или прогестерона и отсутствием рецептора HER2, ранее не получавшие лечения по поводу распространенного процесса. Больные были рандомизированы в соотношении 1:2 в группу летрозола в дозе 2,5 мг и плацебо ежедневно постоянно или в группу летрозола 2,5 мг ежедневно постоянно и палбоциклиба в начальной дозе 125 мг внутрь ежедневно 3 недели и одна неделя перерыва до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Больных стратифицировали согласно распространенности процесса (висцеральные/невисцеральные метастазы), ранее проведенной гормональной адъювантной терапии, интервалу между окончанием (нео)-адъювантной терапии и прогрессированием заболевания (менее 12 мес./более 12 мес.). Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования. Вторичными критериями были медиана общей выживаемости, частота объективного эффекта и токсичность.

В исследование было включено 444 больных в группу палбоциклиба и летрозола и 222 пациентки в группу летрозола и плацебо. Медиана возраста больных составила 62 года, у 49% имелись висцеральные метастазы, 49% ранее получали системную адъювантную химиотерапию и 57% – адъювантную гормонотерапию. У 31% пациенток диагноз рака молочной железы был установлен на этапе метастатического процесса.

При медиане наблюдения 23 мес. медиана времени до прогрессирования составила 24,8 мес. в группе палбоциклиб+летрозол и 14,5 мес. в группе летрозола, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 42% (HR=0,58; p<0,001). При подгрупповом анализе преимущество палбоциклиба и летрозола отмечено во всех изученных подгруппах. Частота объективного эффекта зарегистрирована у 42% и 34% больных соответственно. Числа зарегистрированных событий недостаточно для оценки общей выживаемости, и результаты этого анализа будут сообщены отдельно.

Токсичность комбинации палбоциклиба и летрозола была значительной в сравнении с токсичностью летрозола и плацебо, о чем свидетельствует частота побочных эффектов 3-4 степени – 76% и 24% соответственно. Основным побочным эффектом комбинации палбоциклиба и летрозола была гематологическая токсичность. Частота нейтропении 3-4 степени составила 67%, анемии – 5%, тромбоцитопении – 2%. Если исключить гематологические осложнения, другие проявления токсичности встречались с одинаковой частотой в обеих группах, из них наиболее часто наблюдались слабость, тошнота, артралгии, диарея, стоматит обычно слабой или умеренной степени выраженности (1-2 степень). Несмотря на высокую частоту нейтропении 3-4 степени в группе палбоциклиба и летрозола, только у 1,8% больных отмечено развитие фебрильной нейтропении. Серьезная гематологическая токсичность потребовала редукции дозы палбоциклиба у 160 (36%) больных. Как правило, глубокая нейтропения наблюдалась при проведении первых двух курсов (8 недель лечения) терапии палбоциклибом, и после коррекции дозы в случае ее возникновения последующие курсы не сопровождались серьезной гематологической токсичностью. Прекращение лечения вследствие побочных эффектов выполнено у 43 (9,7%) больных в группе палбоциклиба и летрозола и у 13 (5,9%) больных в группе летрозола и плацебо.

Таким образом, исследование PALOMA-2 еще раз убедительно продемонстрировало, что добавление палбоциклиба к летрозолу в качестве первой линии гормонотерапии больных метастатическим раком молочной железы с наличием рецепторов стероидных гормонов и отсутствием HER2 сопровождается существенным увеличением времени до прогрессирования независимо от распространенности болезни, ранее проведенной (нео) адъювантной химиотерапии или гормонотерапии, интервала от момента окончания адъювантной терапии до возникновения прогрессирования заболевания. Медиана времени до прогрессирования более 2 лет в группе палбоциклиба и летрозола еще никогда не была зарегистрирована в этой популяции больных ни в одном опубликованном исследовании. Лечение с включением палбоциклиба сопровождается высокой частотой гематологической токсичности, особенно в первые недели лечения. Это требует тщательного наблюдения за амбулаторными больными с обязательным выполнением анализов крови каждые 2 недели (или чаще) и немедленным принятием адекватных мер в случае возникновения осложнений. Появление ингибиторов циклинзависимых киназ существенно повышает эффективность терапии метастатического рака молочной железы.

Ключевые слова: рак молочной железы, гормонотерапия, летрозол, палбоциклиб.

Литература:

  1. Turner NC, Huang Bartlett C, Cristofanilli M, et al. Palbociclib in hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 2015; 373: 1672-1673.
  2. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozol versus letrozol alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomized phase 2 study. Lancet Oncology 2015, 16: 25-35.
  3. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 1925-1936.