Новости онкологии

03.11.2016

Пембролизумаб выигрывает соревнование у химиотерапии больных немелкоклеточным раком легкого с гиперэкспрессией PD-L1

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) объединяет целое сообщество различных по своему происхождению и биологическим свойствам злокачественных опухолей, возникающих в эпителии бронхов или альвеолах легочной ткани. Примерно 10 лет назад была выделена группа больных, в опухолях которых отмечалась активирующая мутация гена EGFR или транслокация ALK и ROS1. Эти опухоли относились по своему строению к аденокарциномам, возникали чаще у некурящих вообще и у некурящих женщин в особенности. Отличительным биологическим свойством этих опухолей была выраженная зависимость их пролиферации от наличия мутированного белка, будь это рецептор к эпидермальному фактору роста или ALK-киназа. Блокирование передачи сигнала от этих белков с помощью лекарственных препаратов из группы ингибиторов тирозинкиназ приводило к выраженному противоопухолевому эффекту. Проведенные рандомизированные исследования показали, что у ранее нелеченных больных НМРЛ с наличием в опухоли активирующей мутации назначение ингибиторов тирозинкиназ увеличивает время до прогрессирования, частоту объективных эффектов и качество жизни по сравнению с химиотерапией [1]. Так первые 10-15% больных НМРЛ в качестве первой линии системной терапии стали получать таргетные препараты взамен малоэффективной и токсичной химиотерапии.

Из проведенных исследований установлено, что в большинстве опухолей легких отмечается лимфоидная инфильтрация и экспрессия клетками опухоли или ее стромы лиганда PD-L1. Считается, что наличие этого лиганда является одним из возможных механизмов подавления противоопухолевого иммунитета, который должны осуществлять присутствующие в опухоли цитотоксические Т-лимфоциты. Однако PD-L1 соединяется с рецептором программируемой смерти PD-1, находящимся на мембране Т-лимфоцита, после чего Т-лимфоцит теряет способность уничтожить опухолевую клетку. Известно, что у больных с высокой экспрессией PD-L1 отмечается выраженный противоопухолевый эффект на лечение моноклональными антителами к PD-1, в результате чего становится невозможным взаимодействие лиганда и рецептора. Пембролизумаб – моноклональное антитело к рецептору PD-1 – продемонстрировал высокую эффективность у больных НМРЛ, особенно при наличии выраженной экспрессии PD-L1 в опухоли. Так, у ранее нелеченных больных с выраженной экспрессией PD-L1 (50% и более опухолевых клеток) частота объективного эффекта при введении пембролизумаба составила 58%, медиана времени до прогрессирования 12,5 мес., 2-летняя общая продолжительность жизни – 61% [2]. В рамках рандомизированного исследования пембролизумаб обладал большей эффективностью и меньшей токсичностью по сравнению с химиотерапией доцетакселом у больных НМРЛ с прогрессированием после химиотерапии первой линии [3]. На основании этого препарат был зарегистрирован в качестве лекарственной терапии второй линии.

Мартин Рек с коллегами представили на последнем конгрессе ESMO в Копенгагене и одновременно опубликовали в New England of Medicine результаты исследования KEYNOTE-024 [4]. Целью исследования было сравнить эффективность и токсичность пембролизумаба и химиотерапии в качестве первой линии у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 на мембране 50% и более опухолевых клеток. В исследование включались больные с морфрологическим подтверждением метастатического НМРЛ с отсутствием активирующих мутаций EGFR или транслокаций ALK, не получавшие химиотерапии по поводу метастатического процесса, в общем хорошем состоянии (ECOG статус 0, 1), измеряемыми проявлениями болезни и экспрессией PD-L1 на мембране 50% и более опухолевых клеток. Больные были рандомизированы в группу пембролизумаба, который назначали в/в в дозе 200 мг каждые 3 недели до признаков прогрессирования или токсичности (но не более 35 введений) или химиотерапию по выбору врача. Разрешалось использовать комбинации карбоплатин-гемцитабин, цисплатин-гемцитабин, карбоплатин-паклитаксел каждые 3 недели 4-6 курсов. Для больных с аденокарциномой разрешалось назначать карбоплатин или цисплатин в сочетании с пеметрекседом каждые 3 недели 4-6 курсов с последующей поддержкой пеметрекседом до признаков прогрессирования или токсичности. Больные в группе химиотерапии в случае прогрессирования заболевания могли получать пембролизумаб в качестве терапии второй линии. Экспрессию PD-L1 определяли иммуногистохимически в опухоли, полученной из парафиновых блоков, с помощью коммерчески доступных антител 22С3 PharmDx (Dako). Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования, в качестве дополнительных критериев оценивали общую продолжительность жизни, частоту объективного эффекта и его продолжительность, токсичность проводимой терапии.

В проводимом исследовании планировалось проведение двух промежуточных анализов. При проведении второго промежуточного анализа после регистрации 189 случаев прогрессии и 108 случаев смерти было продемонстрировано достоверное преимущество пембролизумаба по сравнению с химиотерапией по критериям времени до прогрессирования, и исследование было прекращено досрочно.

В исследовании на этапе скрининга была проведена оценка экспрессии PD-L1 у 1653 больных, из них у 500 (30,2%) отмечена выраженная экспрессия PD-L1. За период сентябрь 2014 – октябрь 2015 в исследование было включено 305 больных. Средний возраст пациентов составил 65 лет, мужчины – 61%, опыт курения настоящий и бывший – у 92%, аденокарцинома – у 81%, метастазы в головной мозг – у 3%. В группе химиотерапии наиболее популярной комбинацией была комбинация карбоплатин-пеметрексед (у 67 больных из 154) и 46 пациентов получали поддержку пеметрекседом.

При медиане наблюдения за всеми пациентами 11,2 мес. 48% в группе пембролизумаба и 10% в группе химиотерапии продолжали получать лечение согласно протоколу. Медиана продолжительности лечения пембролизумабом составила 7 мес. (10 введений), химиотерапии – 3,5 мес. (4 цикла). У 66 больных из группы химиотерапии с прогрессированием заболевания произведен перевод на лечение пембролизумабом в качестве второй линии. Медиана времени до прогрессирования составила 10,3 мес. в группе пембролизумаба и 6,0 мес. в группе химиотерапии (НR=0,50, p<0,001). При подгрупповом анализе преимущество пембролизумаба отмечено во всех анализируемых группах. Медиана продолжительности жизни не достигнута ни в одной группе, 6-месячная выживаемость составила 80,2% в группе пембролизумаба и 72,4% в группе химиотерапии. При коротком сроке наблюдения назначение пембролизумаба уменьшает риск смерти на 40% по сравнению с химиотерапией (HR=0,60, p=0,005). Частота объективного эффекта составила 44,8% и 27,8% в группе пембролизумаба и химиотерапии соответственно. Медиана продолжительности ответа не достигнута в группе пембролизумаба и составила 6,3 мес. в группе химиотерапии.

Частота побочных осложнений 3-4 степени составила 53,3% в группе химиотерапии и 26,6% в группе пембролизумаба. Лечение было прекращено досрочно в связи с токсичностью у 10,7% и 7,1% соответственно. Наиболее частыми осложнениями были диарея (14,3% больных), слабость (10,4%) и лихорадка (10,4%) в группе пембролизумаба и анемия (44%), тошнота (43,3%) и слабость (28,7%) в группе химиотерапии. Среди осложнений 3-4 степени наиболее часто наблюдали диарею (3,9%), пневмониты (2,6%) в группе пембролизумаба и анемию (19,3%), нейтропению (17,7%), тромбоцитопению (11,3%) и слабость (3,3%) в группе химиотерапии. Иммуно-ассоциированные побочные эффекты зарегистрированы у 29,2% больных, получавших пембролизумаб, из них у 9,7% пациентов – 3-4 степени. Наиболее часто наблюдали кожную токсичность (3,9%), пневмониты (2,6%) и колиты (1,3%). На фоне лечения 4 больных погибли вследствие токсичности или от неизвестных причин: 1 – в группе пембролизумаба и 3 – в группе химиотерапии.

Таким образом, авторы делают вывод, что в популяции больных НМРЛ с высокой экспрессией PD-L1 проведение системной терапии первой линии пембролизумабом обеспечивает выигрыш в выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости с одновременным снижением токсичности лечения по сравнению со стандартной химиотерапией. Результаты этого исследования существенным образом окажут влияние на выбор системной терапии первой линии у больных НМРЛ. Теперь к 10-15% больным с активирующими мутациями, которым показано лечение ингибиторами тирозинкиназы, присоединяются 25-30% больных с высокой экспрессией PD-L1, которые выигрывают от назначения пембролизумаба. А вместе это 40-45% всех больных с метастатическим процессом, которым проведение малоэффективной и токсичной химиотерапии следует заменить на более эффективное и безопасное лечение. Эффект пембролизумаба и других ингибиторов контрольных точек иммунного ответа можно оценить только при длительном наблюдении, но уже сегодня полученные данные о 50% снижении риска прогрессирования и о 40% снижении риска смерти по сравнению с химиотерапией беспрецедентны. Тем более что получены они у больных, у которых ранее не было отмечено больших побед: у больных-курильщиков, у больных с плоскоклеточным раком легкого. Остается неясным вопрос, будет ли польза от назначения пембролизумаба у больных с меньшей экспрессией лиганда. На этот вопрос ответ должен быть получен после анализа результатов исследования KEYNOTE-042, в котором сравнивают эффективность и токсичность пембролизумаба и химиотерапии в качестве первой линии у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 более 1% опухолевых клеток.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, первая линия, химиотерапия, пембролизумаб, PD-L1.

Литература:

  1. Hirsch FR, Suda K, Wiens J, Bunn PA Jr. New and emerging targeted treatments in advanced non-small-cell lung cancer. Lancet 2016; 388 (10048): 1012-24.
  2. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2015; 372: 2018-28.
  3. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: 1540-50.
  4. Reck M, Rjdriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2016, published ahead October 9, 2016.