03.11.2016
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) объединяет целое сообщество различных по своему происхождению и биологическим свойствам злокачественных опухолей, возникающих в эпителии бронхов или альвеолах легочной ткани. Примерно 10 лет назад была выделена группа больных, в опухолях которых отмечалась активирующая мутация гена EGFR или транслокация ALK и ROS1. Эти опухоли относились по своему строению к аденокарциномам, возникали чаще у некурящих вообще и у некурящих женщин в особенности. Отличительным биологическим свойством этих опухолей была выраженная зависимость их пролиферации от наличия мутированного белка, будь это рецептор к эпидермальному фактору роста или ALK-киназа. Блокирование передачи сигнала от этих белков с помощью лекарственных препаратов из группы ингибиторов тирозинкиназ приводило к выраженному противоопухолевому эффекту. Проведенные рандомизированные исследования показали, что у ранее нелеченных больных НМРЛ с наличием в опухоли активирующей мутации назначение ингибиторов тирозинкиназ увеличивает время до прогрессирования, частоту объективных эффектов и качество жизни по сравнению с химиотерапией [1]. Так первые 10-15% больных НМРЛ в качестве первой линии системной терапии стали получать таргетные препараты взамен малоэффективной и токсичной химиотерапии.
Из проведенных исследований установлено, что в большинстве опухолей легких отмечается лимфоидная инфильтрация и экспрессия клетками опухоли или ее стромы лиганда PD-L1. Считается, что наличие этого лиганда является одним из возможных механизмов подавления противоопухолевого иммунитета, который должны осуществлять присутствующие в опухоли цитотоксические Т-лимфоциты. Однако PD-L1 соединяется с рецептором программируемой смерти PD-1, находящимся на мембране Т-лимфоцита, после чего Т-лимфоцит теряет способность уничтожить опухолевую клетку. Известно, что у больных с высокой экспрессией PD-L1 отмечается выраженный противоопухолевый эффект на лечение моноклональными антителами к PD-1, в результате чего становится невозможным взаимодействие лиганда и рецептора. Пембролизумаб – моноклональное антитело к рецептору PD-1 – продемонстрировал высокую эффективность у больных НМРЛ, особенно при наличии выраженной экспрессии PD-L1 в опухоли. Так, у ранее нелеченных больных с выраженной экспрессией PD-L1 (50% и более опухолевых клеток) частота объективного эффекта при введении пембролизумаба составила 58%, медиана времени до прогрессирования 12,5 мес., 2-летняя общая продолжительность жизни – 61% [2]. В рамках рандомизированного исследования пембролизумаб обладал большей эффективностью и меньшей токсичностью по сравнению с химиотерапией доцетакселом у больных НМРЛ с прогрессированием после химиотерапии первой линии [3]. На основании этого препарат был зарегистрирован в качестве лекарственной терапии второй линии.
Мартин Рек с коллегами представили на последнем конгрессе ESMO в Копенгагене и одновременно опубликовали в New England of Medicine результаты исследования KEYNOTE-024 [4]. Целью исследования было сравнить эффективность и токсичность пембролизумаба и химиотерапии в качестве первой линии у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 на мембране 50% и более опухолевых клеток. В исследование включались больные с морфрологическим подтверждением метастатического НМРЛ с отсутствием активирующих мутаций EGFR или транслокаций ALK, не получавшие химиотерапии по поводу метастатического процесса, в общем хорошем состоянии (ECOG статус 0, 1), измеряемыми проявлениями болезни и экспрессией PD-L1 на мембране 50% и более опухолевых клеток. Больные были рандомизированы в группу пембролизумаба, который назначали в/в в дозе 200 мг каждые 3 недели до признаков прогрессирования или токсичности (но не более 35 введений) или химиотерапию по выбору врача. Разрешалось использовать комбинации карбоплатин-гемцитабин, цисплатин-гемцитабин, карбоплатин-паклитаксел каждые 3 недели 4-6 курсов. Для больных с аденокарциномой разрешалось назначать карбоплатин или цисплатин в сочетании с пеметрекседом каждые 3 недели 4-6 курсов с последующей поддержкой пеметрекседом до признаков прогрессирования или токсичности. Больные в группе химиотерапии в случае прогрессирования заболевания могли получать пембролизумаб в качестве терапии второй линии. Экспрессию PD-L1 определяли иммуногистохимически в опухоли, полученной из парафиновых блоков, с помощью коммерчески доступных антител 22С3 PharmDx (Dako). Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования, в качестве дополнительных критериев оценивали общую продолжительность жизни, частоту объективного эффекта и его продолжительность, токсичность проводимой терапии.
В проводимом исследовании планировалось проведение двух промежуточных анализов. При проведении второго промежуточного анализа после регистрации 189 случаев прогрессии и 108 случаев смерти было продемонстрировано достоверное преимущество пембролизумаба по сравнению с химиотерапией по критериям времени до прогрессирования, и исследование было прекращено досрочно.
В исследовании на этапе скрининга была проведена оценка экспрессии PD-L1 у 1653 больных, из них у 500 (30,2%) отмечена выраженная экспрессия PD-L1. За период сентябрь 2014 – октябрь 2015 в исследование было включено 305 больных. Средний возраст пациентов составил 65 лет, мужчины – 61%, опыт курения настоящий и бывший – у 92%, аденокарцинома – у 81%, метастазы в головной мозг – у 3%. В группе химиотерапии наиболее популярной комбинацией была комбинация карбоплатин-пеметрексед (у 67 больных из 154) и 46 пациентов получали поддержку пеметрекседом.
При медиане наблюдения за всеми пациентами 11,2 мес. 48% в группе пембролизумаба и 10% в группе химиотерапии продолжали получать лечение согласно протоколу. Медиана продолжительности лечения пембролизумабом составила 7 мес. (10 введений), химиотерапии – 3,5 мес. (4 цикла). У 66 больных из группы химиотерапии с прогрессированием заболевания произведен перевод на лечение пембролизумабом в качестве второй линии. Медиана времени до прогрессирования составила 10,3 мес. в группе пембролизумаба и 6,0 мес. в группе химиотерапии (НR=0,50, p<0,001). При подгрупповом анализе преимущество пембролизумаба отмечено во всех анализируемых группах. Медиана продолжительности жизни не достигнута ни в одной группе, 6-месячная выживаемость составила 80,2% в группе пембролизумаба и 72,4% в группе химиотерапии. При коротком сроке наблюдения назначение пембролизумаба уменьшает риск смерти на 40% по сравнению с химиотерапией (HR=0,60, p=0,005). Частота объективного эффекта составила 44,8% и 27,8% в группе пембролизумаба и химиотерапии соответственно. Медиана продолжительности ответа не достигнута в группе пембролизумаба и составила 6,3 мес. в группе химиотерапии.
Частота побочных осложнений 3-4 степени составила 53,3% в группе химиотерапии и 26,6% в группе пембролизумаба. Лечение было прекращено досрочно в связи с токсичностью у 10,7% и 7,1% соответственно. Наиболее частыми осложнениями были диарея (14,3% больных), слабость (10,4%) и лихорадка (10,4%) в группе пембролизумаба и анемия (44%), тошнота (43,3%) и слабость (28,7%) в группе химиотерапии. Среди осложнений 3-4 степени наиболее часто наблюдали диарею (3,9%), пневмониты (2,6%) в группе пембролизумаба и анемию (19,3%), нейтропению (17,7%), тромбоцитопению (11,3%) и слабость (3,3%) в группе химиотерапии. Иммуно-ассоциированные побочные эффекты зарегистрированы у 29,2% больных, получавших пембролизумаб, из них у 9,7% пациентов – 3-4 степени. Наиболее часто наблюдали кожную токсичность (3,9%), пневмониты (2,6%) и колиты (1,3%). На фоне лечения 4 больных погибли вследствие токсичности или от неизвестных причин: 1 – в группе пембролизумаба и 3 – в группе химиотерапии.
Таким образом, авторы делают вывод, что в популяции больных НМРЛ с высокой экспрессией PD-L1 проведение системной терапии первой линии пембролизумабом обеспечивает выигрыш в выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости с одновременным снижением токсичности лечения по сравнению со стандартной химиотерапией. Результаты этого исследования существенным образом окажут влияние на выбор системной терапии первой линии у больных НМРЛ. Теперь к 10-15% больным с активирующими мутациями, которым показано лечение ингибиторами тирозинкиназы, присоединяются 25-30% больных с высокой экспрессией PD-L1, которые выигрывают от назначения пембролизумаба. А вместе это 40-45% всех больных с метастатическим процессом, которым проведение малоэффективной и токсичной химиотерапии следует заменить на более эффективное и безопасное лечение. Эффект пембролизумаба и других ингибиторов контрольных точек иммунного ответа можно оценить только при длительном наблюдении, но уже сегодня полученные данные о 50% снижении риска прогрессирования и о 40% снижении риска смерти по сравнению с химиотерапией беспрецедентны. Тем более что получены они у больных, у которых ранее не было отмечено больших побед: у больных-курильщиков, у больных с плоскоклеточным раком легкого. Остается неясным вопрос, будет ли польза от назначения пембролизумаба у больных с меньшей экспрессией лиганда. На этот вопрос ответ должен быть получен после анализа результатов исследования KEYNOTE-042, в котором сравнивают эффективность и токсичность пембролизумаба и химиотерапии в качестве первой линии у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 более 1% опухолевых клеток.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, первая линия, химиотерапия, пембролизумаб, PD-L1.
Литература: