Новости онкологии

25.10.2016

Рак яичников: два лагеря, два берега…

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Тюляндина Александра Сергеевна Тюляндина Александра Сергеевна
Заведующая отделением лекарственных методов лечения злокачественных опухолей №4
НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
профессор кафедры онкологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России
(Сеченовский Университет), председатель Комитета молодых онкологов RUSSCOjr,
член правления RUSSCO, член Комитета молодых онкологов ESMO,
член Flims Alumni Club, доктор медицинских наук,
Москва


Два сложных и неоднозначных вопроса в лечении больных распространенным раком яичников раскололи онкогинекологическое сообщество на два лагеря. Оба лагеря стоят на непримиримых позициях, отстаивая свою точку зрения с азартом, порой переходящим в обмен непарламентскими выражениями, чему многие из нас были свидетелями на последних конференциях. Такая эмоциональная дискуссия порой заслоняет истинную причину разногласий и не позволяет каждой стороне услышать разумные выводы друг друга.

Первая причина разногласий – роль предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии у больных распространенным (III-IV стадии) раком яичников. По результатам двух рандомизированных исследований, сравнивающих выполнение первичной циторедуктивной операции с последующей химиотерапией и проведение 3 курсов предоперационной химиотерапии с последующим выполнением циторедукции и продолжением химиотерапии, были сделаны выводы о равнозначной эффективности этих двух лечебных тактик [1, 2]. К достоинствам проведения предоперационной химиотерапии можно отнести уменьшение проявлений заболевания, что приводит к улучшению общего состояния больной, повышение шанса выполнения оптимальной (размеры остаточных образований в брюшной полости мене 1 см) или полной (удаление всех видимых проявлений болезни) циторедукции (как за счет уменьшения числа и размеров метастазов, так и за счет лучшей переносимости травматической операции вследствие меньшей ее продолжительности и снижения послеоперационных осложнений), оценку эффективности проводимой химиотерапии клинически и морфологически (правда до сих пор непонятно, что с этим знанием делать). Сторонники предоперационной химиотерапии резонно отмечают, что для многих больных III-IV стадий выполнение оптимальной циторедукции невозможно технически и опасно операционными осложнениями. К сожалению, до сих пор не существует общепринятых критериев, предсказывающих возможность выполнения или невыполнения оптимальной циторедукции на первом этапе, поэтому проведение предоперационной химиотерапии, которая повышает шанс ее выполнения, представляется логичным. Одинаковые цифры безрецидивной и общей выживаемости, полученные при проведении рандомизированных исследований, сделали метод проведения предоперационной химиотерапии при раке яичников популярным во всем мире, о чем свидетельствует увеличение частоты его использования во всем мире и в нашей стране в частности.

Позитивно оценивая потенциальные возможности предоперационной химиотерапии, следует отметить, что в обоих исследованиях были получены очень скромные (если не сказать разочаровывающие) показатели общей выживаемости. Медианы продолжительности жизни составили 30 мес. и 23 мес., что в большей мере соответствует результатам лечения этих больных в 80-90 годах прошлого столетия и существенно ниже привычных результатов сегодняшнего дня с медианой 40-60 мес. в клиниках, которые стоят на позициях первичной циторедукции. Ведущие клиники, занимающиеся лечением больных раком яичников, на своем собственном примере демонстрируют возможность выполнения оптимальной циторедукции у 60-70% больных III-IV стадиями [3]. Это в 2-3 раза выше частоты выполнения оптимальных первичных операций в вышеприведенных исследованиях. Еще 10-20 лет назад частота выполнения оптимальных первичных циторедукций в ведущих клиниках составляла привычные для большинства 25-30%. Рывок по сравнению с остальными был обусловлен повышением квалификации оперирующих хирургов за счет овладения техникой оперативных вмешательств на кишечнике, печени, поджелудочной железе, диафрагме, забрюшинных лимфоузлах, крупных сосудах, что повышало шанс выполнения циторедукции в полном объеме. Одновременно совершенствовались хирургический инструментарий, анестезиологическое и реанимационное сопровождение больного, методика лечения интра- и послеоперационных осложнений. Средняя продолжительность первичных циторедуктивных операций составляет 4-5 часов и нередко требует для выполнения определенных хирургических этапов дополнительного приглашения хирургов, ими владеющих. В многочисленных работах было показано, что выполнение полной или оптимальной циторедукции достоверно улучшает прогноз больных и сочетается с медианой продолжительности жизни 60-80 месяцев. Сторонники выполнения оперативного лечения на первом этапе справедливо указывают, что выполнение оптимальной или полной циторедукции открывает для больных с III стадией возможность проведения внутрибрюшинной химиотерапии, которая еще в большей степени способствует улучшению отдаленных результатов.

Кроме того, результаты проведенных исследований указывают еще на один феномен – на клиническую неравноценность полной регрессии после первичной циторедукции и интервальной. Это проявляется в том, что выполнение первичной оптимальной циторедукции сочетается с существенным и статистически значимым увеличением безрецидивной и общей выживаемости больной, в то время как при интервальной циторедукции достижение оптимальной циторедукции существенно не влияет на отдаленные результаты больной. Почему так? При первичной циторедукции происходит удаление всех или большинства макроскопических проявлений болезни, а микроскопические очаги, никогда ранее не подвергавшиеся лекарственной терапии, имеют высокий шанс уничтожения при ее инициации. Поэтому на выходе больные с первичной оптимальной циторедукцией и с последующей химиотерапией имеют высокий шанс элиминации всех или подавляющего большинства опухолевых клеток, что отражается на улучшении отдаленных результатов. При выполнении интервальной операции объем макроскопической опухолевой массы после проведения 3 курсов химиотерапии меньше, что позволяет с меньшими техническими трудностями достигнуть оптимальности. Одновременно увеличивается число микроскопических очагов, которые хирург пропускает. Эти микроскопические очаги состоят из клеток, уже подвергшихся химиотерапии, и содержат клетки с развившейся резистентностью к противоопухолевым препаратам. Проведение последующей химиотерапии не способно уничтожить их, что приводит к быстрой прогрессии и смерти больной.

Кто же прав? Да никто. И вся разница между двумя лагерями в том, как они относятся к интервальной циторедукции. Сторонники этого подхода веруют, что это оптимальный метод лечения для больных III-IV стадиями рака яичников и обосновывают эту веру проведенными рандомизированными исследованиями. Следствием этого является автоматическое назначение предоперационной химиотерапии большинству больных (а в некоторых отделениях и всем больным) III-IV стадиями рака яичников. Их оппоненты считают, что отказ от первичной циторедукции и проведение химиотерапии не является оптимальным лечебным подходом и к нему следует прибегать лишь в явных случаях невозможности выполнения первичной операции. Это не должен быть автоматический отказ, отказу должно предшествовать тщательное обследование и обсуждение больной, желательно хирургами, которые, кроме выполнения стандартных онкогинекологических процедур, выполняют весь спектр оперативных пособий на органах брюшной полости, забрюшинного пространства и т.д. Никто не вправе требовать от онкогинеколога выполнять первичную циторедукцию, если для ее выполнения у хирурга нет достаточных знаний и умений, а клиника не обладает необходимым инструментарием, опытом анестезиологической и реанимационной поддержки таких операций. Но давайте не называть в этом случае выполнение интервальной циторедукции оптимальным методом лечения. Это вынужденный подход для некоторых больных, использование его у подавляющего большинства не способствует развитию онкогинекологии как хирургической специальности. Следует признать, что в нашей стране многие онкогинекологи не обладают достаточными знаниями, умением и опытом выполнения оптимальных циторедукций. Можно и дальше оставаться на этом уровне подготовки, отказываясь оперировать на первом этапе и выполнять предоперационную химиотерапию с интервальной циторедукцией, утверждая, что это оптимальный путь лечения. И этим оправдывать низкую частоту выполнения первичной оптимальной циторедукции в наших клиниках, которую, кстати, никто и не репортирует. Гораздо сложнее расти профессионально, овладевая новыми хирургическими приемами и получая свой собственный опыт выполнения сложных первичных оптимальных циторедукций.

Второе разногласие, вызывающее бурную реакцию, – это определение маркера CA-125 в процессе наблюдения за больными серозным раком яичников после окончания очередной линии химиотерапии с целью диагностики ожидаемого прогрессирования заболевания. Причиной столь ожесточенных споров стал один из выводов исследования OV05, утверждавший, что маркерный рецидив не является показанием к немедленному проведению химиотерапии, а потому определение СА-125 не является обязательной процедурой в процессе наблюдения [4]. Раздался возмущенный крик, что СА-125 является ранним признаком прогрессирования заболевания и отказ от его мониторирования противоречит всем онкологическим канонам. На самом деле, никто и не отказывался от определения CA-125, и все различие между двумя лагерями сводится к тому, как вы используете знание о маркере для принятия клинического решения у больной раком яичников. Один лагерь справедливо считает рост концентрации СА-125 ранним признаком прогрессирования и посему показанием к немедленному началу химиотерапии рецидива заболевания (чем раньше начнешь, тем больший противоопухолевый эффект можно получить). Оппоненты, не отрицая диагностическую ценность CA-125 в определении прогрессирования заболевания, ставят под сомнение, что раннее начало терапии в случае повышения только CA-125 приведет к улучшению результатов лечения больных. Во-первых, лечение рецидивов рака яичников по своему характеру относится к паллиативному, т.е. во главу угла ставится задача контроля симптомов заболевания и во вторую очередь увеличение продолжительности жизни. Но если у пациентки нет симптомов заболевания, она хорошо себя чувствует и сохраняет работоспособность, то нужно ли «лечить белок в пробирке», коим является CА-125? Ибо назначение терапии при повышении маркера неизбежно ухудшит качество ее жизни. Тем более что из клинического опыта мы нередко наблюдаем индолентное течение заболевания, когда повышение маркера возникает задолго до появления симптоматики. Начиная терапию рецидива рано, мы можем получить последующий рецидив в более ранние сроки, чем в случае позднего начала при появлении симптомов заболевания. Поэтому оппоненты в своих клинических решениях о начале проведения химиотерапии в первую очередь опираются на клинические данные и лишь во вторую – учитывают динамику CA-125. Таким образом, расхождения касаются не значения CA-125, а целесообразности раннего начала лечения прогрессирования заболевания.

Разрешить это противоречие можно было только с помощью проведения рандомизированного исследования по сравнению двух тактик. Исследование OV05 ставило перед собой цель разрешить эту дилемму. Согласно дизайну этого исследования, больные без признаков болезни после первой линии химиотерапии были рандомизированы в две группы. В первой группе лечение рецидива назначали при повышении СА-125 или появлении радиологических или клинических проявлений (в зависимости от того, что регистрировалось раньше), в то время как во второй группе данные о СА-125 были неизвестны для врача, и он принимал решение о начале терапии только по появлению симптомов заболевания. Оказалось, что продолжительность жизни в обеих группах одинакова, и это свидетельствует о том, что раннее начало терапии не улучшает результаты лечения больных с рецидивом рака яичников. При этом во второй группе было показано, что рост маркеров опережал появление симптомов заболевания в среднем на 5 месяцев. Как следствие, лечение в этом случае также начиналось на 5 месяцев позже регистрации роста маркеров, что сказалось на лучшем качестве жизни в этой группе больных. Важный вопрос: не ухудшает ли позднее начало эффективность лечения рецидива? Если да, то тогда в этой группе должна наблюдаться регистрация последующего рецидива в более ранние сроки, чем в группе раннего начала терапии. Оказалось, что последующий рецидив развивается через 4 месяца после окончания терапии в обеих группах, что свидетельствует о том, что позднее начало не влияет на результативность лечения. Отсюда и был сделан вывод, что начало терапии при появлении радиологических и клинических проявлений рецидива не ухудшает прогноз заболевания, но обеспечивает лучшее качество жизни пациентки и отодвигает начало терапии на 5 месяцев по сравнению с началом лечения при повышении CA-125. Следствием этого является второстепенная роль в принятии решения об инициации химиотерапии рецидива определения маркера CA-125.

Логичным выводом из этого представляется отказ от определения СА-125 в процессе мониторинга больных раком яичников. Большинство специалистов оказались не готовы к столь радикальному предложению и сохраняют определение СА-125 в алгоритме программы наблюдения. В нашем отделении мы приглашаем больную на обследование каждые 3 месяца для осмотра, сбора жалоб, выполнения УЗИ малого таза и брюшной полости. Одновременно с этим происходит забор крови для определения CA-125. В случае только повышения маркера мы не стремимся начинать терапию, а используем эти знания для определения времени следующего визита, который как правило составляет 1,5-2 месяца. Присоединение клинических и радиологических симптомов заболевания является показанием к началу терапии. Нам представляется такой подход сбалансированным и научно обоснованным.

Таким образом, при внимательном рассмотрении оказывается, что никаких существенных противоречий в позициях двух лагерей нет. Они в большей степени относятся к интерпретации клинической эффективности того или иного лечебного подхода, не отвергая при этом существование самого подхода, будь то первичная или интервальная циторедукция или определение CА-125. Арбитром существующих различий могут быть только научные аргументы, полученные в результате адекватно проведенных научных исследований, а не публичные споры, где главенствуют эмоции и ущемленное самолюбие спорящих. В конце концов, несмотря на разницу в подходах, «… мы с тобой два берега у одной реки…» [5].

Ключевые слова: рак яичников.

Литература:

  1. Vergote I, Trope CG, Amant F, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N. Engl. J. Med. 2010; 363: 943-953.
  2. Kehoe S, Hook J, Nankivell M, et al. Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2015; 386: 249-257.
  3. Chi DS, Eisenhauer EL, Zivanovic O, et al. Improved progression-free and overall survival in advanced ovarian cancer as a result of a change in surgical paradigm. Gynecol. Oncol. 2009; 114: 26-31.
  4. Rustin GJ, van der Burg ME, Griffin CL, et al. Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OV05/EORTC 55955): a randomised trial. Lancet. 2010; 376(9747): 1155-63.
  5. Поженян Г., Эшпай А. Мы с тобой два берега у одной реки (популярная песня).