Новости онкологии

10.10.2016

Предварительные результаты исследования EURAMOS-1
(сравнение двух схем послеоперационной химиотерапии в лечении больных остеосаркомой высокой степени злокачественности, получивших низкий ответ на предоперационное лечение)

На сегодняшний день показатель 3-летней бессобытийной выживаемости больных остеосаркомой высокой степени злокачественности, которым была проведена многокомпонентная химиотерапия и выполнена резекция опухоли, достигает 60-70% [1-4]. Основными факторами, определяющими продолжительность жизни пациентов, являются наличие метастазов, ответ опухоли не предоперационную химиотерапию и возможность полного удаления опухоли [1, 5-8]. Среди препаратов, используемых в лечении больных остеосаркомой, выделяют цисплатин, доксорубицин и высокодозный метотрексат [9-15]. Их комбинация (MAP) широко используется для проведения пред/послеоперационной терапии этим больным. Еще одним препаратом, зарекомендовавшим себя в лечении данной группы пациентов, является ифосфамид (± этопозид) [16-18].

В ряде клинических исследований было показано, что в зависимости от гистологического ответа опухоли смена одной схемы терапии на другую способствует увеличению выживаемости больных [3, 5, 19]. Тем не менее, эффективность подобного лечения не была доказана ни в одном рандомизированном исследовании. Авторы исследования EURAMOS-1 решили оценить, насколько проведение послеоперационной химиотерапии в интенсивном режиме способствует увеличению бессобытийной выживаемости тех больных высокой степени злокачественности, опухоль которых плохо ответила на предоперационную химиотерапию. Под «плохим» ответом подразумевалось наличие ≥10% жизнеспособных опухолевых клеток. Предварительные результаты этого исследования были опубликованы в конце августа этого года в онлайн-версии журнала The Lancet Oncology [20].

Исследование EURAMOS-1 представляет собой открытое рандомизированное исследование 3 фазы, в котором приняли участие больные с впервые выявленной резектабельной остеосаркомой высокой степени злокачественности. Критерием включения являлся возраст участников исследования ≤40 лет. Все больные были рандомизированы в соотношении 1:1 на 2 группы, одна из которых после операции получала режим MAP (цисплатин 120 мг/м2, доксорубицин 37,5 мг/м2 1, 2 дни, 1, 6 недели с последующим введением метотрексата в дозе 12 г/м2), а вторая – MAPIE (MAP в тех же дозах + ифосфамид 2,8 г/м2 и этопозид 100 мг/м2 1-5 дни). Основным критерием эффективности была бессобытийная выживаемость.

С апреля 2005 г. по июнь 2011 г. в исследование было включено 2260 больных. Низкий уровень ответа на предоперационную химиотерапию был выявлен у 618 пациентов, 310 из которых в послеоперационном режиме получили MAP, а остальные 308 – MAPIE. Медиана наблюдения составила 62,1 (46,6-76,6) мес. За этот промежуток времени летальный исход был зарегистрирован у 193 больных (101 в группе MAP и 92 в группе MAPIE). Показатель бессобытийной выживаемости не отличался между сравниваемыми группами (ОР 0,98 [95%ДИ 0,78-1,23]; p=0,0003). Среди нежелательных явлений 3-4 степени чаще всего встречались нейтропения (268 [89%] больных в группе MAP и 268 [90%] пациентов в группе MAPIE), тромбоцитопения (231 [78%] в группе MAP и 248 [83%] в группе MAPIE) и фебрильная нейтропения (149 [50%] в группе MAP и 217 [73%] в группе MAPIE). В отличие от режима MAP, среди больных, получавших MAPIE, чаще встречалась негематологическая токсичность 4 степени (35/301 [12%] в группе MAP и 71/298 [24%] в группе MAPIE). У 2 участников исследования был зарегистрирован летальный исход, причинами которого были инфекционный процесс и систолическая дисфункция левого желудочка.

На основании полученных результатов исследователи пришли к выводу о том, что добавление ифосфамида и этопозида к режиму послеоперационной химиотерапии не способствует увеличению бессобытийной выживаемости больных остеосаркомой, имеющих низкий ответ на предоперационное лечение. Напротив, комбинация MAPIE сопровождается более выраженной токсичностью.

Литература

  1. Bielack SS, Kempf-Bielack B, Delling G, et al. Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols. J Clin Oncol 2002, 20, pp.776-790.
  2. PA Meyers, CL Schwartz, MD Krailo, et al. Osteosarcoma: the addition of muramyl tripeptide to chemotherapy improves overall survival – a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 2008, 26, pp.633-638.
  3. Smeland S, Bruland OS, Hjorth L, et al. Results of the Scandinavian Sarcoma Group XIV protocol for classical osteosarcoma: 63 patients with a minimum follow-up of 4 years. Acta Orthop, 2011, 82, pp.211-216.
  4. Lewis IJ, Nooij MA, Whelan J, et al. Improvement in histologic response but not survival in osteosarcoma patients treated with intensified chemotherapy: a randomized phase III trial of the European Osteosarcoma Intergroup. J Natl Cancer Inst, 2007, 99, pp.112-128.
  5. Rosen G, Caparros B, Huvos AG, et al. Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma: selection of postoperative adjuvant chemotherapy based on the response of the primary tumor to preoperative chemotherapy. Cancer, 1982, 49, pp.1221-1230.
  6. Souhami RL, Craft AW, Van der Eijken JW, et al. Randomised trial of two regimens of chemotherapy in operable osteosarcoma: a study of the European Osteosarcoma Intergroup. Lancet, 1997, 350, pp.911-917.
  7. Provisor AJ, Ettinger LJ, Nachman JB, et al. Treatment of nonmetastatic osteosarcoma of the extremity with preoperative and postoperative chemotherapy: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol, 1997, 15, pp.76-84.
  8. Meyers PA, Schwartz CL, Krailo M, et al. Osteosarcoma: a randomized, prospective trial of the addition of ifosfamide and/or muramyl tripeptide to cisplatin, doxorubicin, and high-dose methotrexate. J Clin Oncol, 2005, 23, pp.2004-2011.
  9. Baum ES, Gaynon P, Greenberg L, et al. Phase II trail cisplatin in refractory childhood cancer: Children's Cancer Study Group report. Cancer Treat Rep, 1981, 65, pp.815-822.
  10. Gasparini M, Rouesse J, van Oosterom A, et al. Phase II study of cisplatin in advanced osteogenic sarcoma. European Organization for Research on Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Cancer Treat Rep, 1985, 69, pp.211-213.
  11. Ochs JJ, Freeman AI, Douglass HO, et al. Cis-Dichlorodiammineplatinum (II) in advanced osteogenic sarcoma. Cancer Treat Rep, 1978, 62, pp.239-245.
  12. Pratt CB, Roberts D, Shanks EC, et al. Clinical trials and pharmacokinetics of intermittent high-dose methotrexate-«leucovorin rescue» for children with malignant tumors. Cancer Res, 1974, 34, pp.3326-3331.
  13. Cortes EP, Holland JF, Wang JJ, et al. Amputation and adriamycin in primary osteosarcoma. N Engl J Med, 1974, 291, pp.998-1000.
  14. Jaffe N, Frei E, Traggis D, et al. Adjuvant methotrexate and citrovorum-factor treatment of osteogenic sarcoma. N Engl J Med, 1974, 291, pp.994-997.
  15. Pratt CB, Howarth C, Ransom JL, et al. High-dose methotrexate used alone and in combination for measurable primary or metastatic osteosarcoma. Cancer Treat Rep, 1980, 64, pp.11-20.
  16. FH Kung, CB Pratt, RA Vega, et al. Ifosfamide/etoposide combination in the treatment of recurrent malignant solid tumors of childhood. A Pediatric Oncology Group phase II study. Cancer, 71 (1993), pp. 1898–1903.
  17. Gasparini M. High-dose ifosfamide alone and in combination for solid malignancies in childhood. Cancer Chemother Pharmacol, 1986, 18 (suppl 2), p.S18.
  18. Goorin AM, Harris MB, Bernstein M, et al. Phase II/III trial of etoposide and high-dose ifosfamide in newly diagnosed metastatic osteosarcoma: a pediatric oncology group trial. J Clin Oncol, 2002, 20, pp.426-433.
  19. Ferrari S, Mercuri M, Picci P, et al. Nonmetastatic osteosarcoma of the extremity: results of a neoadjuvant chemotherapy protocol (IOR/OS-3) with high-dose methotrexate, intraarterial or intravenous cisplatin, doxorubicin, and salvage chemotherapy based on histologic tumor response. Tumori, 1999, 85, pp.458-464.
  20. Marina NM, Smeland S, Bielack SS, et al. Comparison of MAPIE versus MAP in patients with a poor response to preoperative chemotherapy for newly diagnosed high-grade osteosarcoma (EURAMOS-1): an open-label, international, randomised controlled trial. Lancet; available online 25 August 2016.
    http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30214-5.