28.09.2016
В Центре протонной терапии в Праге с 22 по 28 мая 2016 года состоялась очередная, ежегодная встреча общества Particle Therapy Co-Operative Group. PTCOG 55 – это мероприятие, ориентированное на инновации, где активно поддерживаются любые начинания и дискуссии, связанные с развитием и поиском новых технологий в адронной (протонно-ионной) терапии.
Создание Particle Therapy Co-Operative Group (PTCOG)
В январе 1985 года группой ученых, заинтересованных в изучении дизайна протонных ускорителей, технологий и клинических испытаний, была организована первая серия встреч в лаборатории Ферми. С тех пор название этого общества – Кооперативная группа протонной терапии, Particle Therapy Co-Operative Group (PTCOG). В 1990 году основана Национальная ассоциация протонной терапии (NAPT) – некоммерческая организация, существующая благодаря специалистам, работающим в протонных центрах и входящих в состав сообщества.
Программа конференции PTCOG 55 была как всегда очень насыщенной. Первый день был открыт докладами таких известных ученых, как Zelig Tochner (USA), Gerhard Kraft (Germany), Alejandro Mazal (France), Jay Flanz (USA). В их лекциях особое внимание было уделено истории развития адронной терапии, радиобиологическим, техническим и клиническим аспектам, а также вопросам планирования протонно-ионной лучевой терапии.
В США, до сих пор являющихся лидером протонной лучевой терапии по числу облученных пациентов, продолжили наращивать число клинических центров ПЛТ. Европейские страны стали быстро ликвидировать отставание в строительстве центров ПЛТ. Опираясь на имеющийся национальный промышленный потенциал, Германия высокими темпами стала реализовывать клинические протоколы лечения в центрах ПЛТ в Мюнхене, Эссене. На сегодняшний день в мире уже насчитывается более 50 центров протонной лучевой терапии, из которых более половины – клинические. Наибольшее их число имеется в США, Японии, Германии, Франции. Также протонные центры уже работают в Швейцарии и Италии, в Англии, Канаде, Швеции, Южной Корее, ЮАР, Чехии, Польше, Китае.
В течение прошедших 50 лет, несмотря на очень высокую стоимость создания центров протонной терапии и процедур облучения, во всех развитых и во многих развивающихся странах стабильно шел процесс их строительства, освоения, расширения спектра облучаемых локализаций, приобретения и расширения клинического опыта.
В настоящее время протонная терапия эффективно используется в лечении многих онкологических заболеваний. На PTCOG 55 отдельный пласт лекций касался применения протонной терапии в детской онкологии. Профессор Anita Mahajan (USA) особое внимание уделила улучшению точности при протонном распределении дозы, что значительно снижает риск развития отсроченных осложнений у детей, а риск развития индуцированных опухолей при этом практически отсутствует.
Лечение пациентов с онкологическими заболеваниями с применением протонной лучевой терапии рассматривается как альтернатива обычной радиотерапии, однако является гораздо более дорогостоящей методикой. В то время как в мире продолжают открываться новые центры протонной терапии, споры о преимуществе ПЛТ над фотонной не утихают. Главный вопрос, обсуждаемый сейчас на всех ведущих мировых радиологических конференциях Европы и США, включая конференцию Европейского радиотерапевтического общества (ESTRO), конгресс Американского общества клинической онкологии и радиологии (ASTRO) и, конечно же, PTCOG, – это поиск совершенствования технологий с целью максимального воздействия на зону поражения и снижения токсичности на критические структуры при применении повторного облучения.
Вопросы повторного облучения были освещены в докладах Chuck Simone (USA) и Piero Fossati (Italy). Повторное облучение несет значительный риск кумулятивного воздействия на критические структуры (organs at risk, OAR). Максимальная доза на критические структуры, для которых неблагоприятные эффекты оказываются более значимыми, нежели достижение локального контроля, неизвестна. Несмотря на эти риски, повторное облучение часто рассматривается как единственный реальный метод лечения локальных рецидивов. Инновационным направлением в развитии лучевой терапии является применение терапии протонами и ионами углерода, обеспечивая высокую конформность излучения на больший объем. Нормальные ткани сильнее всего подвержены повреждению при повторном облучении, так как при первичном облучении они уже получили дозу, близкую к максимально допустимой. Таким образом, возникает предположение, что ПЛТ позволяет провести безопасное и эффективное лечение рецидивов рака, так как это дает дозиметрические преимущества в контексте интегральной дозы и высоких доз на критические структуры, располагающиеся близко к мишени. В проспективное исследование, проводимое в период с марта 2010 года по февраль 2011 года, были включены семь пациентов с рецидивом рака прямой кишки (РРПК), ранее подвергавшиеся облучению. Всем пациентам была выполнена позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с компьютерной томографией (КТ), и они были разделены на следующие группы: опухоль малого объема (клинический объем мишени <250 см3, n=4) или большого объема (>250 см3, n=3). Первичными конечными точками были эффективность и ранние реакции (в течение 90 дней от начала ПЛТ). Медиана наблюдения составила 14 месяцев (4,9-22,6). Медиана дозы первичной лучевой терапии составила 5040 сГр. Средняя доза ПЛТ составила 6120 сГр (по ОБЭ) (диапазон 4500-6480 сГр). Общая доза от первичной ЛТ и ПЛТ составила 109,8 Гр (по ОБЭ) (диапазон 95,4-151,2). Один пациент перенес операцию до, другой – после ПЛТ. Шесть пациентов получали одновременно ХТ на основе 5-фторурацила. Объем кишечника, получивший 10 и 20 Гр, и доза на 200 и 150 см3 объема кишки были значительно снижены. У 3 пациентов отмечены острые лучевые реакции III степени и у 3 – острые лучевые реакции IV степени. У шести пациентов был полный морфологический ответ, однако у двух из них впоследствии развился локальный рецидив. У одного было зафиксирована генерализация процесса.
ПЛТ при повторном облучении РРПК значительно снизила дозу на критические структуры. Ранние результаты лечения достаточно многообещающие – 4 из 7 пациентов живы при медиане прослеженности в 19 месяцев. Было достигнуто 57% в устойчивом полном или частичном эффекте по данным ПЭТ/КТ, и у 83% наблюдалось значительное уменьшение или исчезновение болевого синдрома. Важно отметить, что не было значительной разницы в дозе на кожу при сравнении ПЛТ и интенсивно-модулированной (IMRT) лучевой терапии, что опровергает точку зрения, говорящую о том, что ПЛТ увеличивает дозу на кожу, что потенциально может привести к перерывам в лечении.
Сложностью при проведении лучевой терапии больных раком молочной железы является то, что в зону облучения попадают сердце, легкие, коронарные артерии, что может являться причиной развития фиброзов в легких, кардиотоксичности. Резонанс второго дня конференции – это, несомненно, доклад Shannon MacDonald (USA), в котором были детально разобраны вопросы частичного облучения молочной железы (APBI), показания и противопоказания, а также поиск путей решения проблемы кардиотоксичности. С увеличением средней дозы (Dose mean) на сердце на 15 Гр частота возникновения значимых осложнений (инфаркт, нарушение васкуляризации, смерть) увеличивается на 7,4%. Протоны для APBI позволяют снизить дозу на ткань молочной железы вне ложа опухоли, хотя доза на ложе и сердце при облучении APBI фотонами и/или электронами обычно низкая, все же протоны могут улучшить дозное распределение при расположении опухоли, находящейся близко к сердцу. По мнению S. MacDonald, кандидатами для проведения протонотерапии рака молочной железы являются пациенты, имеющие: местнораспространенные стадии, вовлеченные в процесс парастернальные лимфоузлы, осложнения в виде кардиотоксичности после проведенной химиотерапии, молодой возраст пациентки, наличие постоянных имплантов, «неудачное» расположение сердца, медиально расположенные опухоли левой молочной железы, уже существующие патологии сердца, сниженная подвижность верхних конечностей, предрасположенность к множественным злокачественным новообразованиям. S. MacDonald было доложено совместное исследование I/II фазы с Kozak et al (2006) и Galland-Girodet (2014) по применению APBI. Девятнадцать пациенток были лечены протонами в режиме 3D-PBI и 79 больных – фотонами/электронами APBI. Суммарная очаговая доза (СОД) – 32 Гр, разовая очаговая доза (РОД) – 4 Гр за 4 фракции, с применением 1-3 поле облучения. Медиана прослеженности составила 82,5 месяца. Не отмечено значительной разницы в частоте возникновения локальных рецидивов. 7-летние результаты: 62% при лечении протонами (хорошие, отличные), 94% при применении фотонов. Телеангиоэктазии чаще встречались при применении протонов – в 69% случаев в сравнении с фотонным облучением – в 16%. Гиперпигментация отмечена в 54% случаев при применении протонотерапии и в 22% при облучении фотонами. Не отмечено разницы в сравнении двух технологий по частоте возникновения болевого синдрома, отека кожи, десквамации кожи, появления болевого синдрома и переломов ребер.
С целью оценки потенциала протонной терапии для минимизации дозы на коронарные артерии по сравнению с конформной лучевой терапией (3DCRT), томотерапией (HT) и объемно-модулированной лучевой терапии (VMAT) были подробно проанализированы десять пациенток с местно-распространенным раком молочной железы левосторонней локализации, III стадии, после мастэктомии, прошедшие курс лучевой терапии после курса химиотерапии. Суммарная очаговая доза на грудную стенку и зоны регионарного метастазирования составила 50,4 Гр (радиобиологический эквивалент [RBE]) за 28 фракций. Органы риска включали: сердце, легкие, левый желудочек и коронарные артерии, а также контрлатеральная молочная железа. Средняя доза (Dose mean) на сердце 1,2 Гр (RBE) была самой низкой при применении протонов в сравнении с 3DCRT, HT и VMAT – 6,8 Гр, 10,2 Гр и 8,2 Гр соответственно (p<0,05). Среднее значение дозы для левой передней нисходящей артерии (LAD) составляло 7,0 Гр (ОБЭ) для протонов, для 3DCRT, HT и VMAT – 20,9 Гр, 14,8 Гр и 15,6 Гр соответственно (p<0,05). V5 Гр (RBE) для легких был значительно ниже при применении протонов – 19,5% по сравнению с 31,5%, 45,3% и 54,0% при 3DCRT, HT и VMAT соответственно (p<0,05). Средняя доза контрлатеральной молочной железы 0,6 Гр (ОБЭ) при применении протонов была схожа с 0,5 Гр для 3DCRT, но значительно ниже, чем 5,1 Гр и 3,8 Гр для HT и VMAT (p<0,05). Выводы S. MacDonald следующие: протонная терапия предоставляет максимальное щадящее воздействие на сердце и коронарные артерии по сравнению с излучением фотонов, а снижение дозы на легкие, контралатеральную молочную железу и здоровые ткани указывает на минимизацию риска для развития второй злокачественной опухоли. Лектором было акцентировано внимание на то, что это допустимый метод лечения, но необходима большая прослеженность.
Alex Lin (USA) поделился возможностями современного планирования программы протонной лучевой терапии с применением технологии сканирования тонким «карандашным» пучком (Pencil Beam Scanning). Это активный метод излучения протонного пучка в перпендикулярном направлении. Пучок протонов перемещается с помощью электромагнитного сканирования вдоль осей X и Y, чтобы точно и быстро охватить все области опухоли. Пучок непрерывно перемещается, и в процессе его движения мощность модулируется. Преимущество данного метода в том, что он позволяет покрыть каждый слой объема опухоли несколько раз (на очень высокой скорости) для обеспечения лучшей конформности. Lin представил теоретические и клинические подтверждения тому, что протонная терапия имеет ряд преимуществ перед фотонной терапией в лечении злокачественных опухолей головы и шеи. Протонная терапия способна в меньшей степени воздействовать на зрительные нервы, слюнные железы и ротовую полость. Это снижение лучевого воздействия достигается без изменений индекса конформности, гомогенности дозы и покрытия целевого объема. Несмотря на то, что теоретически протоны обладают дозиметрическими преимуществами перед фотонами, для раскрытия всего потенциала протонной терапии и достижения клинического эффекта необходимо, также как и для фотонной терапии, контролировать анатомические изменения (такие как потеря веса и уменьшение опухоли в процессе лечения).
Thomas DeLaney (USA) в своем докладе детально разобрал тактику лечения костных сарком и мягкотканных опухолей. До того, как появилась 3D конформная лучевая терапия и режим IMRT, лучевая терапия выполнялась в конвенциональном режиме дозами 50-60 Гр, что влекло за собой большой процент осложнений со стороны здоровых органов и тканей и высокий процент рецидивов – 70-100%. В своем исследовании лечения мягкотканных сарком Thomas DeLaney предложил проводить операцию с максимальной циторедукцией и стабилизацией позвоночника, интраоперационной лучевой терапией в дозе 10 Гр и лучевой терапией фотонами/протонами в СОД 70,2 Гр на микроскопически резидуальный объем и 77,4 Гр на макроскопическую опухоль.
Также DeLaney совместно с Chen et al. (2013), Massachusetts General Hospital было проведено ретроспективное исследование по лечению неоперированных хордом. Средняя доза на опухоль – объем GTV составила 77,4 Гр, на клинический объем – CTV 50,4 Гр. Облучение проводили фотонами 34 Гр за 17 фракций и протонами 45 Гр за 22 фракции. Общая выживаемость (OS) 3- и 5-летняя составила соответственно 91,7% и 78,1%. Безрецидивная выживаемость (DFS) 3- и 5-летняя составила соответственно 95,7% и 81,5%. Выживаемость без локального прогрессирования (LPFS) была достигнута за 3- и 5-летний промежуток в 90,5% и 79,8% соответственно. Однако ободряющие предварительные результаты лечения пациентов только лучевым методом с использованием фотонов и протонов нуждаются в дальнейшем исследовании.
В завершении конгресса PTCOG 55 было выступление руководителя отдела клинической физики – Vladimir Vondracek (Czech Republic) и главного врача, радиационного онколога – Pavel Vitek (Czech Republic). Их доклады освещали вопросы индивидуализированного подхода в лучевой терапии, вопросы облучения глубоко расположенных опухолей, вопросы применения тонкого карандашного сканирования. Рост числа исследований в протонной терапии в сочетании с рядом нововведений указывает на расширение ее роли в клинической практике. Это отчасти связано с развитием новых технологий, которые позволяют добиться еще лучших показателей точности лечения. Одно из наиболее интересных достижений – это сканирование тонким пучком (PBS), что еще больше увеличивает конформность дозы, сохраняя окружающие здоровые ткани. Технология PBS осуществляется быстрее; учитывая, что на программу одного пациента требуется максимум 30 минут времени, применение PBS позволяет лечить большее количество пациентов в день. Преимущества – возможность снизить объемы и сложность используемого оборудования, что упрощает процесс планирования и сокращает время, используемое на одного пациента. Все это отражается на стоимости процедуры и потоке пациентов. Профессорами были представлены обзоры и проведена дискуссия, касающаяся применения протонной лучевой терапии под визуальным контролем (IGRT) с модуляцией интенсивности (IMPT). Была подчеркнута значимость данного направления, которое необходимо развивать в дальнейшем, чтобы полностью воспользоваться преимуществом потенциала, реализуемого протонной терапией. Особое внимание было уделено вопросам инфраструктуры, процессам компьютерных программ, необходимых для поддержки получения 4D изображений, как компонента рабочего процесса для планирования лечения (4D и MRI), (4D PET).
Один из лекционных дней завершился посещением/обзорной экскурсией по Центру протонной терапии города Прага. Центр протонной терапии (ЦПТ) представляет собой пятиэтажное здание, состоящее из одного корпуса и обслуживающее как пациентов стационара, так и амбулаторных больных по установленному графику. Оборудование ЦПТ, представленное компанией Ion Beam Application (IBA), подразделяется на основное оборудование – систему протонной терапии (СПТ) и вспомогательное оборудование. СПТ является единым комплексом, объединенным программно и функционально.
На выставке конгресса PTCOG 55 более 15 компаний, ведущие из которых в этой индустрии: IBA, Varian, Mevion, Hitachi, продемонстрировали оборудование для проведения протонно-ионной терапии, а также различные фиксирующие приспособления для улучшения качества лечения.
Ключевая роль протонной лучевой терапии – главный дискутабельный вопрос на мировых симпозиумах в последние годы. Организация Particle Therapy Co-Operative Group (PTCOG) собирает специалистов со всего мира и обобщает статистические данные ведущих мировых центров. Онкологи всего мира свидетельствуют о высокой потребности развития протонной терапии. Выгоды успешного внедрения в клиническую практику современной протонной терапии с модуляцией интенсивности пучка (IMPT), контроля визуализации (IGRT), с использованием сканирующего пучка протонов обеспечивают улучшение условий лечения опухолей значительных размеров, отсутствие болюса и коллиматоров, снижение интегральной дозы облучения. Однако на фоне многочисленных дискуссий о целесообразности применения протонов главные ограничения заключаются в стоимости данного оборудования и его обслуживания. А реализация данного вида лечения возможна лишь в научно-обоснованных медицинских центрах, где осуществляется комплексный методический подход в разработке и внедрении в клиническую практику новых методик.
Конгресс был проведен на высоком методологическом уровне, в теплой и дружеской атмосфере.
Ключевые слова: протонная терапия, лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT), тонкий карандашный пучок (PBS).
