15.09.2016
В соответствии с результатами исследования, проведенного учеными из школы медицины в университете Стэнфорда, ретиноевая кислота играет важную роль в подавлении клеток колоректального рака у мышей и людей. Авторы работы выявили, что у больных мышей уровень этого метаболита в кишечнике ниже референсных значений. Более того, оказалось, что у больных колоректальным раком, имеющих высокую экспрессию белка разрушающего ретиноевую кислоту, продолжительность жизни ниже, чем у пациентов с высокими значениями этого белка. Результаты работы были опубликованы проф. Bhattacharya и соавторами в журнале Immunity.
Данное исследование явилось первой работой, авторы которой попытались установить взаимосвязь между уровнями ретиноевой кислоты, иммуно-опосредованным воспалением и кишечной микрофлорой. Возможно, что именно оно станет новым направлением в поиске препаратов профилактики и терапии колоректального рака.
“Кишечник постоянно подвергается действию микроорганизмов”, - прокомментировал Edgar Engleman, MD, профессор патологии школы медицины в университете Стэнфорда. “Результатом этого является то, что его иммунная система чрезвычайна сложна. Существует четкая взаимосвязь между воспалительными заболеваниями кишечника у людей (включая язвенный колит) и риском развития колоректального рака. Широко известно, что ретиноевая кислота участвует в подавлении воспалительного процесса в кишечнике. Нами была поставлена задача установить, каким образом уровень ретиноевой кислоты способствует развитию рака”.
Злокачественные новообразования у мышей
Ретиноевая кислота играет важную роль в процессах роста и развития. Помимо этого, известно, что она быстро разрушается на свету. Последнее создает определенные сложности в точном определении уровня этого метаболита в организме.
Совместно с коллегами из Калифорнийского университета в Беркли, которые придумали способ измерения уровня ретиноевой кислоты методом масс- спектрометрии, исследователи из Стэнфорда вводили мышам два разных препарата. Один из них способствовал развитию воспаления в кишечнике, а второй – развитию колоректального рака. У мышей, получивших оба препарата, колоректальный рак развивался в течение 9-10 недель. У тех мышей, у кого вводился только первый препарат, возникало только воспаление.
Д-р Engleman совместно со своими коллегами выявил, что в отличие от мышей, имевших воспалительный процесс, у тех мышей, у кого развился колоректальный рак, уровень ретиноевой кислоты в кишечнике был значительно ниже референсных значений. Дальнейшее наблюдение показало, что в клетках кишечника мышей, имевших рак, был не только недостаток белка, отвечающего за синтез ретиноевой кислоты, но в 4 раза был повышен уровень белка, разрушающего ретиноевую кислоту. Таким образом, общий уровень этого метаболита у больных мышей был значительно ниже нормальных значений.
Восстановление уровня ретиноевой кислоты
На следующем этапе исследователи изучили, насколько можно повлиять на онкологический процесс, если восстановить уровень ретиноевой кислоты до нормальных значений.
“Когда мы восстановили уровень ретиноевой кислоты в кишечнике, вводя ее животным или заблокировав белок, разрушающий ее, мы остановили прогрессирование заболевания”, сказал д-р Engleman. “Напротив, при снижении уровня ретиноевой кислоты, опухоль увеличивалась в размерах”.
На следующем этапе ученые определили уровень белка, способствующего синтезу и разрушающего ретиноевую кислоту, в кишечнике людей, имеющих язвенный колит или колоректальный рак. Точный уровень ретиноевой кислоты определить было невозможно в связи с тем, что измерения выполнялись в замороженных тканях.
Исследователи получили аналогичные результаты – в отличие от пациентов, имеющих воспалительный процесс, в тканях больных колоректальным раком определялся высокий уровень белка, разрушающего ретиноевую кислоту и низкий уровень белка, способствующего ее синтезу. Более того, продолжительность жизни больных с высоким уровнем белка, разрушающего ретиноевую кислоту, была ниже по сравнению с пациентами, имевшими более низкий уровень.
В связи с тем, что аналогичные изменения в уровне белка были получены у больных колоректальным раком, не имевших язвенного колита, исследователям представлялось интересным изучить другие причины, способствующие развитию воспаления и изменения уровня ретиноевой кислоты. Они знали о том, что естественная микрофлора кишечника иногда вызывает местный воспалительный процесс и предположили, что она может влиять на изменение уровня ретиноевой кислоты и влиять на развитие колоректального рака. Подавление этой микрофлоры антибиотиками широкого спектра действия способствовало значительному уменьшению опухоли в размере и препятствовало нарушению уровня ретиноевой кислоты.
“Нами было выявлено, что бактерии участвуют в развитии выраженного воспалительного процесса в кишечнике, что напрямую оказывает влияние на метаболизм ретиноевой кислоты”, - сказал д-р Engleman. “В норме уровень ретиноевой кислоты постоянно контролируется. Полученные данные могут стать основой нового подхода в терапии больных колоректальным раком”.
Механизмы, лежащие в основе
При проведении дальнейшего исследования было выявлено, что ретиноевая кислоты подавляет или замедляет развитие опухоли за счет активации CD8 T клеток, которые впоследствии подавляют опухолевые клетки. Ученые обнаружили, что низкий уровень ретиноевой кислоты в кишечнике мышей способствовал снижению числа и активации CD8 T клеток и увеличению опухоли в размере.
“Становится ясно, почему хронический воспалительный процесс является очень важным фактором риска развития онкологического заболевания”, - сказал д-р Engleman. “После того, как нами была выявлена роль недостатка ретиноевой кислоты в развитии колоректального рака, мы хотели бы идентифицировать микроорганизмы, которые являются причиной этого. Мы надеемся, что полученные нами данные могут быть использованы в профилактике или лечении колоректального рака”.
Источник: веб-сайт ASCO
