Новости онкологии

01.09.2016

Эффективность терапии Кризотинибом у больных распространенным
ALK-позитивным немелкоклеточным раком легкого, имеющих метастатическое поражение головного мозга

(результаты клинического исследования 3 фазы PROFILE 1014)

Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы, в том числе киназы анапластической лимфомы (ALK), MET и ROS1. Препарат доказал свою эффективность в лечении больных метастатическим ALK-позитивным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) [1-3]. В клиническом исследовании 3 фазы PROFILE 1014 показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) и частоты объективного ответа (ЧОО) у больных, получавших кризотиниб, были выше, чем у пациентов, находившихся на терапии комбинацией пеметрекседа-платины. Полученные результаты явились основанием одобрения кризотиниба в качестве стандарта первой линии терапии больных метастатическим ALK-позитивным НМРЛ [4].

Несмотря на то, что появление таргетных препаратов коренным образом способствовало увеличению показателей выживаемости больных раком легкого, заболевание зачастую осложняется развитием метастатического поражения головного мозга. Последнее нередко является причиной смерти этих пациентов [5, 6]. Метастазы в головной мозг возникают не менее, чем у 30% больных НМРЛ и у 23%-31% пациентов с ALK-позитивным НМРЛ [8-10].

Прогноз выживаемости этих больных крайне неблагоприятный, а медиана продолжительности жизни при отсутствии лечения составляет от 4 до 11 недель [11]. Ретроспективный анализ клинических исследований 2 (PROFILE 1005) и 3 фазы (PROFILE 1007) показал, что как минимум у 60% больных метастатическим ALK-позитивным НМРЛ, получавших лечение по поводу распространенного процесса и имевших асимптоматические метастазы в головной мозг на момент начала лечения, применение кризотиниба было эффективным [9]. Авторы клинического исследования 3 фазы PROFILE 1014 проспективно сравнили способность кризотиниба и пеметрекседа/цисплатина контролировать метастазы в головном мозге у больных метастатическим ALK-позитивным НМРЛ, ранее не получавших лечения. Результаты исследования были опубликованы недавно в the Journal of Clinical Oncology [10].

В данном исследовании приняли участие больные метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, имевшие транслокацию ALK, и не получавшие ранее лечения по поводу метастатического процесса. Пациенты с метастатическим поражением головного мозга могли участвовать в исследовании только в том случае, если они ранее получали лечение по поводу метастазов в головной мозг. Еще одним критерием участия последней группы больных в исследовании являлась стабилизация их неврологического статуса  в течение как минимум 2 недель до участия в исследовании и отсутствие приема кортикостероидов.

Все больные были рандомизированы в соотношении 1:1 на 2 группы, одна из которых (n=172) принимала кризотиниб (250 мг х 2 р/д ежедневно), а второй (n=171) – каждые 3 недели проводились 6 курсов химиотерапии пеметрекседом (500 мг/м2) и цисплатином (75 мг/м2) или карбоплатином (AUC 5 или 6). При рандомизации учитывался общесоматический статус пациента (0, 1 или 2 балла по шкале ECOG), раса, и наличие метастазов в головной мозг. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, развития признаков непереносимой токсичности, регистрации летального исхода, отказа пациента от лечения или по достижению 6 курсов химиотерапии. При прогрессировании заболевания больные, находившиеся на химиотерапии, могли получать кризотиниб. В случае первичного распределения в группу кризотиниба и прогрессировании заболевания терапия им могла быть возобновлена.

Основными критериями эффективности проводимого лечения были показатели ВБП, ЧОО, общей выживаемости (ОВ), а также времени до прогрессирования метастазов в головном мозге. Оценка эффективности лечения проводилась каждые 6 недель. У больных, не имевших метастатического поражения головного мозга на момент начала лечения, МРТ/КТ головы выполнялись каждые 12 недель.

В общей сложности в исследование было рандомизировано 343 пациента. Из них у 79 (23%) на момент начала лечения было метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого они получали лечение. По результатам данной работы время до прогрессирования заболевания в головном мозге у больных, получавших кризотиниб, не было статистически значимо выше, как во всей популяции больных (ОР, 0,60; p = 0,069), так и у участников исследования с первичным метастатическим поражением головного мозга (ОР, 0,45; p = 0,063), так и у пациентов без метастазов в головном мозге (ОР, 0,69; p = 0,323); рис. 1.

Рисунок 1. Время до прогрессирования заболевания в головном мозге во всей популяции больных (А), в группе больных с первичным метастатическим поражением головного мозга (В) и без метастазов в головном мозге (С).

Рисунок 1. Время до прогрессирования заболевания в головном мозге во всей популяции больных (А), в группе больных с первичным метастатическим поражением головного мозга (В) и без метастазов в головном мозге (С).

Однако при оценке показателя ЧОО (только по очагам в головном мозге) у больных с метастатическим поражением головного мозга, он оказался значительно выше в группе пациентов, получавших кризотиниб, чем химиотерапию. На 12 неделе лечения он составил 85% и 45%, соответственно (p < 0,001), на 24-й неделе – 56% и 25%, соответственно (p = 0,006); рис. 2

Рисунок 2. Частота объективного ответа у больных с метастатическим поражением головного мозга на 12 и 24 неделе лечения.

Рисунок 2. Частота объективного ответа у больных с метастатическим поражением головного мозга на 12 и 24 неделе лечения.

В обеих подгруппах показатель ВБП был значительно выше у больных, получавших кризотиниб. У пациентов с метастатическим поражением головного мозга он составил 9,0 и 4,0 мес., соответственно (ОР, 0,40; p < 0,001). У больных с отсутствием метастазов в головном мозге он составил 11,1 и 7,2 мес., соответственно (ОР, 0,51; p < 0,001). Медиана ВБП во всей популяции больных получавших/не получавших кризотиниб, составила 10,9 и 7,0 мес., соответственно (ОР, 0,45; p < 0,001).

На основании полученных результатов исследователи пришли к выводу о том, что терапия кризотинибом у больных с метастатическим поражением головного мозга способствует контролированию метастазов. Увеличение времени до прогрессирования заболевания в головном мозге не оказалось статистически значимым у пациентов с/без поражения головного мозга.

Литература:

  1. Christensen JG, Zou HY, Arango ME, et al. (2007) Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma. Mol Cancer Ther6:3314–3322.
  2. Yasuda H, de Figueiredo-Pontes LL, Kobayashi S, et al. (2012) Preclinical rationale for use of the clinically available multitargeted tyrosine kinase inhibitor crizotinib in ROS1-translocated lung cancer. J Thorac Oncol 7:1086–1090.
  3. National Comprehensive Cancer Network: National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-small cell lung cancer version 4. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf.
  4. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. (2014) First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 371:2167–2177.
  5. Nguyen KS, Neal JW, Wakelee H (2014) Review of the current targeted therapies for non-small-cell lung cancer. World J Clin Oncol 5:576–587.
  6. Rolfo C, Passiglia F, Ostrowski M, et al. (2015) Improvement in lung cancer outcomes with targeted therapies: An update for family physicians. J Am Board Fam Med 28:124–133.
  7. Kelly K, Bunn PA Jr. (1998) Is it time to reevaluate our approach to the treatment of brain metastases in patients with non-small cell lung cancer? Lung Cancer 20:85–91.
  8. Guérin A, Sasane M, Zhang J, et al. (2015) Brain metastases in patients with ALK+ non-small cell lung cancer: Clinical symptoms, treatment patterns and economic burden. J Med Econ 18:312–322.
  9. Costa DB, Shaw AT, Ou SH, et al. (2015) Clinical experience with crizotinib in patients with advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and brain metastases. J Clin Oncol 33:1881–1888.
  10. Solomon BJ, Cappuzzo F, Felip E, et al. (2016) Intracranial efficacy of crizotinib versus chemotherapy in patients with advanced ALK-positive non–small-cell lung cancer: results from PROFILE 1014. J Clin Oncol 34: 2858-2865.