Новости онкологии

22.07.2016

Лучевая терапия мягкотканных сарком: метод, которым нельзя пренебречь

Деньгина Наталья Владимировна Деньгина Наталья Владимировна
Заведующая радиологическим отделением
ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер»,
директор по лечебной работе Центра Томотерапии «ЭрСпей»,
кандидат медицинских наук,
Ульяновск


Весьма гетерогенная группа опухолей мезенхимального происхождения – саркомы – в настоящее время насчитывает около 50 различных гистологических подтипов, которые традиционно подразделяются на две обширные группы: мягкотканные саркомы и остеосаркомы. Встречаются они относительно редко, в пределах 1% от всех злокачественных новообразований у взрослых. По этой причине число крупных рандомизированных исследований по данной проблеме невелико, периоды времени, необходимые для набора пациентов и получения отдаленных результатов, весьма продолжительны, а потому любое исследование, способное продемонстрировать оптимальные пути лечения больных с подобной патологией, воистину на вес золота.

Стандартом лечения взрослых пациентов всегда был и остается хирургический метод, причем только радикальная, зачастую калечащая операция позволяет добиться минимального риска локального рецидива (по данным разных авторов, 0-18%). Органосохраняющее оперативное лечение, подразумевающее максимальное удаление опухоли с хорошим запасом (1 см и более) в пределах здоровых тканей, способствует сохранению качества жизни больного, но риск локального рецидива без дополнительного лечения в этом случае значительно выше (25-60%). Зачастую в силу определенных анатомических особенностей локализации опухоли полное и радикальное удаление ее без пожертвования критическими структурами (нервными стволами, крупными кровеносными сосудами и т.д.) оказывается невозможным. Если в зоне резекции остается некий микроскопический либо видимый объем опухоли или изначально на момент диагностики опухоль оказывается нерезектабельной, это подразумевает крайне высокий риск локального рецидива (42-93%). В этих ситуациях речь наверняка пойдет о проведении лучевой терапии с целью улучшения результатов локального контроля.

В настоящее время основными показаниями к проведению послеоперационной лучевой терапии при саркомах мягких тканей являются следующие:

  1. Все случаи глубокого расположения опухолей
  2. Все опухоли высокой степени злокачественности
  3. Опухоли умеренной степени злокачественности размером более 5 см
  4. Опухоли низкой степени злокачественности при:
    • позитивном или близком крае резекции (<1 см),
    • локальных рецидивах после широкого иссечения,
    • «неудобной» локализации опухоли, подразумевающей, что повторное иссечение невозможно.

В научной литературе статей, посвященных роли лучевой терапии в лечении сарком, немного. Многие поколения представителей этой специальности воспитаны на постулате о высокой радиорезистентности сарком. Тем не менее, метод использовался достаточно регулярно, особенно на этапе адъювантного лечения. Более того, отдельные данные об эффективности действия ионизирующего излучения на очаги сарком, в том числе и метастатические, известны еще с 60-х годов прошлого века.

К началу нового века наиболее популярная тактика ведения больных с резектабельными мягкотканными саркомами высокой степени злокачественности заключалась в органосохраняющем оперативном лечении с последующей лучевой терапией. Согласно результатам систематизированного обзора литературы 2003 года (всего 39 научных исследований, включая 5 рандомизированных, 6 проспективных и 25 ретроспективных анализов, более 4,5 тысяч больных), комбинированный подход позволил достичь 85-90% локального контроля за 5 лет и практически 70% пятилетней выживаемости [1]. По сравнению с результатами более радикального хирургического лечения, включающего ампутацию конечности, эти показатели оказались как минимум сравнимы, а то и более предпочтительны [2].

Наиболее спорным остается вопрос о целесообразности предоперационного облучения первичных опухолей, скажем, с целью уменьшения опухолевого объема в случае нерезектабельных опухолей, или когда резекция ведет к значительным анатомо-функциональным потерям. Попытки облучать изначально операбельные саркомы с предоперационной целью долгое время даже не предпринимались, хотя предоперационное облучение теоретически и практически имеет ряд преимуществ.

  1. В случае сарком меньшие объемы тканей включаются в поле облучения по сравнению с адъювантной лучевой терапией (только первичная опухоль; нет необходимости облучать весь рубец, участки гематом и экхимозов, как это принято на послеоперационном этапе).
  2. Предоперационное облучение способно стимулировать инкапсуляцию опухоли, облегчая тем самым последующую резекцию по причине отграничения от окружающих, в том числе и жизненно важных, структур.
  3. Облучая первичную опухоль, проще избежать переоблучения участка кожи и подкожной клетчатки над очагом, а следовательно, снизить риск отека, отдаленных фиброзов и т.д.
  4. Дозы облучения на предоперационном этапе, как правило, ниже, поскольку фракция оксигенированных клеток больше до оперативного вмешательства.
  5. При определенной чувствительности опухоли есть вероятность уменьшения ее размеров и, следовательно, ограничения объемов резекции.

Несмотря на известные минусы предоперационного облучения (отсрочивание операции, худшее заживление послеоперационного рубца, недостаточная информация об опухоли и ее распространенности до хирургического вмешательства), подобный подход ряду исследователей представлялся весьма логичным, хотя их оказалось не так много. До сих пор единственным рандомизированным исследованием, сравнившим результаты пред- и послеоперационной лучевой терапии мягкотканных сарком, причем основной целью было определение частоты осложнений со стороны раны за 4 месяца, остается исследование O’Sallivan, опубликованное в журнале Lancet в 2002 году. Как и ожидалось, процент ранних осложнений со стороны раны оказался действительно выше после предоперационного облучения (35% против 17%, р=0.01), но при этом поздние лучевые осложнения в виде лучевого фиброза, тугоподвижности суставов, отека, столь негативно влияющие на качество жизни пациентов, встречались в полтора раза чаще после адъювантного курса лучевой терапии. Находкой исследования явилось пусть небольшое, но увеличение общей выживаемости в случае применения неоадъювантного подхода к облучению [3].

Один из крупнейших анализов, пусть и ретроспективный, впервые был представлен на конгрессе ASTRO в ноябре 2009 года и впоследствии опубликован в «Красном журнале» ASTRO в 2011 году. Sampath и соавторы на основании сведений американской Национальной Онкологической базы данных провели анализ результатов лечения 821 больного мягкотканной саркомой, которые получали лучевую терапию на пред- или послеоперационном этапе за солидный промежуток времени – с 1984 по 2005 гг. [4]. Мультивариантный анализ в отношении общей выживаемости показал, что последовательность облучения и операции является весьма значительным параметром: предоперационная лучевая терапия ассоциирована с лучшими показателями общей выживаемости по сравнению с послеоперационной (HR 0.76, 95% ДИ 0.6-0.95, p<0.05). Показатели раково-специфической выживаемости также отличались в пользу неоадъювантного облучения: 79% против 74%, p<0.05; кроме того, было отмечено снижение риска локальных рецидивов и отдаленных метастазов. Авторы сделали вывод, что полученные результаты должны явиться стимулом к проведению новых, причем проспективных, исследований с включением даже большего числа больных.

Одна из недавних ретроспективных публикаций по сравнению результатов предоперационного облучения с послеоперационным относится к сентябрю 2015 года. Bishop и соавторы [5] оценили частоту развития поздних осложнений у 121 больного с ретроперитонеальными саркомами, получивших 50 Гр до операции либо 55 Гр адъювантно, и показали, что 5% риск осложнений за 10 лет связан в основном именно с послеоперационным облучением (p<0.001) в дозах свыше 60 Гр (p<0.001).

Наконец, мета-анализ 5 исследований по сравнению результатов предоперационной и послеоперационной лучевой терапии при изначально резектабельных саркомах мягких тканей у 1098 больных продемонстрировал следующие важные выводы [6]:

  1. риск локального рецидива ниже в группе предоперационного облучения (HR=0.6),
  2. средняя выживаемость выше в этой же группе (76% против 67%),
  3. отсрочивание оперативного лечения по причине предоперационной лучевой терапии не увеличивает риск метастазирования и не влияет на общую выживаемость.

Результаты очередного, причем крупнейшего по количеству больных, анализа были опубликованы в июле 2016 года в журнале The Lancet Oncology [7]. Его авторы сконцентрировались на оценке роли периоперационной (пред- или послеоперационной) лучевой терапии в лечении больных с ретроперитонеальными саркомами, составляющими, согласно статистике, около 15% всех мягкотканных сарком. Всего 9068 больных были разделены на 3 группы: 563 получали предоперационное облучение, 2215 – послеоперационное, а 6290 пациентам лучевая терапия не проводилась. Сравнение полученных результатов производилось между группами лучевой терапии и группой хирургического лечения. Явные преимущества в отношении медианы общей выживаемости оказались у пациентов, прошедших лучевую терапию, как более традиционную адъювантную (HR 0.78, ДИ 0.71–0.85; p<0.0001), так и – особенно – значительно реже используемую предоперационную (HR 0.70, 95% ДИ 0.59–0.82; p<0.0001). Медиана выживаемости в группе неоадъювантного облучения составила 110 месяцев в сравнении с 66 месяцами в группе чисто хирургического лечения, а в группах «адъювантная лучевая терапия – операция» соотношение оказалось следующим: 89 месяцев против 64.

В настоящее время ожидаются результаты продолжающегося рандомизированного исследования EORTC (62092-22092; NCT01344018) по сравнению эффективности предоперационного облучения с только хирургическим лечением при ретроперитонеальных саркомах, но доступны они будут не ранее 2020 года. Вероятно, совместные данные этих крупных работ позволят еще раз оценить возможности именно предоперационной лучевой терапии в комбинированном и комплексном лечении данной категории больных.

Литература:

  1. Strander H, Turesson I, Cavallin-Ståhl E A systematic overview of radiation therapy effects in soft tissue sarcomas. Acta Oncol. 2003; 42(5-6): 516-31.
  2. Rosenberg SA, Tepper J, Glatstein E, et al. The treatment of soft tissue sarcomas of the extremities: prospective randomized evaluations of (1) limb-sparing surgery plus radiation therapy compared with amputation and (2) the role of adjuvant chemotherapy. Ann Surg. 1982; 196: 305-315
  3. O’Sullivan B, Davis AM, Turcotte R et al. Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the limbs: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 2235-2241.
  4. Sampath S, Schultheiss TE, Hitchcock YJ, et al. Preoperative Versus Postoperative Radiotherapy in Soft-Tissue Sarcoma: Multi-Institutional Analysis of 821 Patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 81(2): 498-505.
  5. Bishop AJ, Zagars GK, Torres KE, et al. Combined modality Management of retroperitoneal Ssrcomas: a single-institution series of 121 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015; 93(1): 158-165.
  6. Al-Absi E, Farrokhyar F, Sharma R, et al. A systematic review and meta-analysis of oncologic outcomes of pre- versus postoperative radiation in localized resectable soft-tissue sarcoma. Ann Surg Oncol. 2010 May; 17(5): 1367-74.
  7. Nussbaum DP, Rushing CN, Lane WO, et al. Preoperative or postoperative radiotherapy versus surgery alone for retroperitoneal sarcoma: a case-control, propensity score-matched analysis of a nationwide clinical oncology database. Lancet Oncol 2016; 17: 966-75.