06.07.2016
На основании положительных результатов доклинических исследований, свидетельствующих о противоопухолевом эффекте золедроната в клеточных линиях остеосаркомы, авторы настоящего исследования решили оценить его эффективность в клинике. С этой целью было инициировано открытое рандомизированное исследование 3 фазы (OS2006), в котором приняли участие больные остеосаркомой высокой степени злокачественности в возрасте от 5 до 50 лет. Все больные были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получала только химиотерапию, а вторая – химиотерапию в комбинации с 10 в/в введениями золедроната, 4 из которых назначались до операции и 6 – после операции. Пациентам в возрасте старше 25 лет золедронат вводился в дозе 4 мг. Участникам исследования в возрасте 18-25 лет первые 2 введения золедроната вводились в дозе 0,05 мг/кг, а последующие 8 – в дозе 4 мг. Больным в возрасте младше 18 лет золедронат вводился в дозе 0,05 мг/кг. Режим химиотерапии также определялся возрастом участников исследования: младше 18 лет – режим на основе высокодозного метотрексата, старше 25 лет – режим с включением доксорубицина, ифосфамида и цисплатина. Выбор того или иного режима химиотерапии пациентов в возрасте 18-25 лет оставался на усмотрение исследователя. При рандомизации учитывался возраст больных, выбранный режим химиотерапии, а также риск развития рецидива/прогрессирования заболевания. Основным критерием эффективности была бессобытийная выживаемость, определяемая как время от рандомизации до развития местного/отдаленного рецидива, прогрессирования болезни или летального исхода. В общей сложности было запланировано проведение 3 промежуточных анализов.
С апреля 2007 г. по март 2014 г. в исследование было включено 318 больных (158 в группу только химиотерапии и 160 – в группу химиотерапии + золедроната) из 40 клинических центров Франции. Медиана возраста составила 15,5 (5,8-50,9) лет. У 55/318 (17%) участников на момент включения в исследование были определяемые отдаленные метастазы. Исследование было прекращено раньше времени после получения результатов второго промежуточного анализа. При медиане наблюдения 3,9 (2,7-5,1) лет рецидив/прогрессирование болезни или летальный исход были выявлены у 125 больных (55 в контрольной группе и 70 в группе золедроната). Показатель 3-летней бессобытийной выживаемости у всех 315 больных составил 60,3% (95% ДИ 64,5-65,9), в контрольной группе – 63,4% (55,2-70,9) и в группе золедроната – 57,1% (48,8-65,0). Интересно, что в исследуемой группе риск развития неблагоприятного события был не только не ниже, а даже выше, чем в контрольной группе (ОР 1,36 [95% ДИ 0,95-1,96]; p=0,094). При проведении подгруппового анализа в зависимости от возраста, режима химиотерапии, риска рецидива/прогрессирования, размера опухоли разницы между сравниваемыми группами выявлено не было. Дополнительных нежелательных явлений 3 и более степени, связанных с введением золедроната, за исключением гипокальциемии и гипофосфатемии, зарегистрировано не было. Гипокальциемия была выявлена у 45/153 (29%) больных в группе золедроната и 10/155 (6%) пациентов в контрольной группе (p<0,0001). Частота встречаемости гипофосфатемии составила 61/151 (40%) и 26/156 (17%) соответственно (p<0,0001). Разницы в частоте других нежелательных явлений между сравниваемыми группами выявлено не было. В каждой из групп было зарегистрировано по одному летальному исходу (связанный с кардиомиопатией в контрольной группе и полиорганной недостаточностью – в группе золедроната).
На основании полученных результатов авторы исследования не рекомендуют назначать золедронат больным остеосаркомой. Необходимо проведение дополнительных исследований с целью того, чтобы понять причину расхождения полученных результатов с данными доклинических исследований.
Источник: Piperno-Neumann S, Deley M-C, Redini F, et al. Zoledronate in combination with chemotherapy and surgery to treat osteosarcoma (OS2006): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016, published online 17 June.
