06.07.2016
Наш клинический опыт свидетельствует, что продленная адъювантная системная терапия способна улучшить результаты лечения больных раком молочной железы. Это подтверждено назначением адъювантной гормонотерапии тамоксифеном или ингибиторами ароматазы в течение 5-10 лет у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли. У больных с наличием гиперэкспрессии HER2 назначение трастузумаба в течение года значительно снижает риск прогрессирования. Однако для больных с тройным негативным фенотипом отсутствуют мишени для гормональной или таргетной терапии, поэтому им проводится только адъювантная химиотерапия продолжительностью 18-24 недели. Представляется актуальным поиск поддерживающей системной терапии после окончания этапа адъювантной терапии у больных с тройным негативным фенотипом. Учитывая длительный характер поддержки, планируемая химиотерапия должны обладать минимальной токсичностью. В качестве такой терапии была предложена метрономная терапия с включением циклофосфамида и метотрексата, которая продемонстрировала свою эффективность в лечении больных метастатическим раком молочной железы и обладала минимальной токсичностью.
Международная группа по изучению рака молочной железы (IBCSG) инициировала в 2000 году рандомизированное исследование III фазы, в котором больные операбельным раком молочной железы с отрицательными стероидными рецепторами после проведения оперативного вмешательства, лучевой терапии и стандартной адъювантной химиотерапии были рандомизированы в группу наблюдения или поддерживающей терапии в течение года [1]. В качестве поддерживающей терапии назначали циклофосфамид 50 мг ежедневно и метотрексат 2,5 мг 2 раза в день 1 и 2 дни каждой недели. Поддерживающая терапия назначалось в течение 56 дней с момента окончания адъювантной химиотерапии. В исследование включались больные c T1-3 независимо от наличия метастазов в подмышечных лимфоузлах и с отсутствием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли (экспрессия менее 10% опухолевых клеток по данным иммуногистохимии). Поскольку исследование планировалось задолго до момента, когда трастузумаб стал обязательным компонентом адъювантной терапии у больных с гиперэкспрессией HER2, разрешалось включать пациенток как с тройным негативным фенотипом, так и с гиперэкспрессией HER2. После 2005 года больные с гиперэкспрессией HER2 получали трастузумаб адъювантно в течение года. Больные наблюдались ежемесячно в течение поддерживающей терапии, затем каждые 6 месяцев. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость.
За период с января 2001 по декабрь 2012 года в исследование было включено 1086 больных. Средний возраст пациенток составил 52 года, 45% из них были в пременопаузе, у 42% имелись метастазы в подмышечные лимфоузлы, T3 стадия диагностирована у 54% пациенток. У 19% больных отмечена гиперэкспрессия HER2 (из этих 204 больных – 106 (52%) получали трастузумаб), у 75% – был тройной негативный рак. Органосохраняющая операция была выполнена у 73% больных, лучевая терапия была проведена 82% пациенткам. Наиболее частыми режимами адъювантной химиотерапии были комбинации на основе антрациклинов (60%) и с включением таксанов и антрациклинов (26%). Группы были хорошо сбалансированы.
Среди больных, рандомизированных в группу поддержки, 13% ее не получали. Среди 473 больных, получивших поддержку, 456 – информировали о дозах и сроках приема препаратов. Оказалось, что суммарная доза циклофосфамида и метотрексата составила 89% и 60% от запланированных. Поддержка ранее запланированного срока была прекращена у 141 больной. Основными причина отмены были токсичность, отказ больной от продолжения лечения и прогрессирование заболевания.
При медиане наблюдения 6,9 лет 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 78,1% для больных в группе поддержки и 74,7% в группе наблюдения, и эти различия были статистически недостоверны (HR=0.84, p=0.14). В группе тройного негативного рака относительный риск снижения прогрессирования составил 20% (5-летняя безрецидивная выживаемость 78,7% и 74,6% в группе поддержки и наблюдения соответственно), а при сочетании тройного негативного фенотипа и наличия метастазов в подмышечных лимфоузлах снижение относительного риска на 28% (72,5% и 64,6%). В исследовании не было отмечено позитивного влияния поддержки на улучшение безрецидивной выживаемости у больных с гиперэкспрессией HER2. Проведение поддержки не влияло существенно на показатели общей выживаемости. Проведение поддерживающей терапии сочеталось с развитием токсичности 3-4 степени у 14% больных (основными были повышение трансаминаз и лейкопения). Также авторы не выявили миелодисплазию ни у одной больной.
Таким образом, авторы делают вывод, что проведение поддерживающей терапии с помощью метрономной терапии циклофосфамидом и метотрексатом у больных с отсутствием стероидных гомонов в опухоли нецелесообразно. Метрономная поддержка не показана больным с гиперэкспрессией HER2, так как для них существует эффективная адъювантная таргетная терапия трастузумабом. У больных с тройным негативным фенотипом поддержка метрономной терапией приводит к недостоверному снижению риска прогрессирования. Значительное, хотя и недостоверное (из-за небольшого количества больных) снижение риска отмечено у больных с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы. Это важный факт с учетом крайне плохого прогноза этих пациенток и отсутствием эффективных методов снижения риска прогрессирования. Поэтому авторы планируют проведение исследования с использованием поддерживающей терапии у больных тройным негативным фенотипом и наличием метастазов в подмышечных лимфоузлах. Есть еще перспективная точка использования поддерживающей терапии. Известно, что больные тройным негативным фенотипом и отсутствием полной регрессии опухоли после неоадъювантной терапии имеют крайне неблагоприятный прогноз. В недавнем исследовании было показано, что назначение им капецитабина в качестве адъювантной терапии на 42% снижает относительный риск прогрессирования [2]. Следовательно, разработка длительной поддерживающей терапии с помощью перорального приема небольших доз цитостатиков (и капецитабин в ежедневной дозе 1000-1250 мг/м2 в два приема может считаться оптимальным кандидатом) остается перспективным подходом у больных тройным негативным фенотипом адъювантно в случае наличия метастатического поражения подмышечных лимфоузлов или пост-неоадъювантно в случае отсутствия полной морфологической регрессии опухоли.
Ключевые слова: рак молочной железы, адъювантная терапия, поддерживающая терапия, метрономная терапия.
Литература:
