Новости онкологии

23.06.2016

ASCO 2016: новые возможности гормонотерапии больных раком молочной железы

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


На состоявшемся очередном конгрессе ASCO в Чикаго были доложены результаты нескольких интересных исследований, посвященных раку молочной железы. Я позволил себе коротко рассказать о наиболее интересных исследованиях, посвященных гормональному лечению.

Известна высокая эффективность адъювантной гормонотерапии у больных раком молочной железы с наличием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли. До недавнего времени длительность приема гормональных средств с адъювантной целью составляло 5 лет. Вместе с тем, для люминальных раков характерно позднее прогрессирование заболевания, частота которого сохраняется на постоянном уровне в течение длительного времени после окончания адъювантной терапии. В связи с этим возникло предложение увеличить продолжительность приема гормональных средств с адъювантной целью. Два исследования ATTOM и ATLAS доказали, что продление приема тамоксифена с 5 до 10 лет снижает риск смерти от рака молочной железы на 25% [1, 2]. В исследовании MA.17 было показано, что добавление летрозола в течение 5 лет после 5 лет адъювантной терапии тамоксифеном достоверно улучшает отдаленные результаты лечения постменопаузальных больных [3]. Но оставалось неизвестным, нужно ли увеличение продолжительности приема ингибиторов ароматазы с 5 до 10 лет адъювантно. Для этого в исследовании MA.17R больным раком молочной железы в постменопаузе назначали ингибитор ароматазы летрозол в дозе 2,5 мг ежедневно в течение 5 лет после ранее 5 лет приема ингибиторов ароматазы [4]. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость. В исследование было включено 1918 больных ранними стадиями рака молочной железы после 5 лет гормонотерапии, которые получали либо летрозол, либо плацебо. При медиане наблюдения 75 мес. отмечено прогрессирование заболевания у 67 больных в группе летрозола (из них у 42 – появление отдаленных метастазов) и у 98 (53 – отдаленное метастазирование) – в группе плацебо. Показатель 5-летней безрецидивной выживаемости составил 95% и 91% соответственно (HR=O,66, p=0,01). Показатель 5-летней общей выживаемости составил 93% и 94% в группе летрозола и плацебо соответственно. Ежегодная частота возникновения контралатерального рака молочной железы снизилась с 0,49% в группе плацебо до 0,21% в группе летрозола (р=0,007). Увеличение приема летрозола сопровождалось достоверным увеличением частоты возникновения остеопороза и обусловленных им переломов, но не влияло на частоту сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, увеличение продолжительности адъювантной гормонотерапии с 5 до 10 лет с помощью добавления летрозола достоверно уменьшило частоту прогрессирования заболевания. Это уменьшение было достигнуто в основном за счет уменьшения частоты возникновения контралатерального рака и, в меньшей степени, за счет отдаленного метастазирования, следствием чего стало отсутствие выигрыша в общей выживаемости. Следует признать, что увеличение приема летрозола дает лишь очень небольшой выигрыш в снижении частоты позднего прогрессирования и вряд ли может быть рекомендовано всем больным.

Но если не всем, то кому? На этот вопрос можно ответить, только оценив частоту прогрессирования после 5 лет эндокринной адъювантной терапии у больных раком молочной железы в зависимости от различных прогностических признаков. Оксфордская группа по изучению раннего рака молочной железы (EBCTGCG) представила анализ частоты прогрессирования рака молочной железы 46000 больных, получавших 5 лет только адъювантную гормонотерапию [5]. Примерно две трети больных получали тамоксифен, остальные – ингибиторы ароматазы в качестве адъювантной гормонотерапии. Оказалось, что даже в случае T1N0 прогрессирование заболевания в виде появления отдаленных метастазов (а именно они являются основной причиной смерти) в сроки 5-20 лет от постановки диагноза диагностируется у 14%. Интересно, что частота возникновения прогрессирования будет постоянной на протяжении всех 15 лет наблюдения и колеблется от 1,4% в сроки 6-10 лет до 1,8% в сроки 16-20 лет. При увеличении размеров первичной опухоли (T2) и наличии/числа метастазов в подмышечных лимфоузлах риск прогрессирования многократно увеличивается (табл. 1).

Таблица 1. Зависимость частоты отдаленного метастазирования в сроки 6-20 лет
у больных раком молочной железы после 5 лет адъювантной гормонотерапии.

Стадия и частота отдаленного метастазирования
T1No14% T2N021%
T1N1-323% T2N1-329%
T1N4-941% T2N4-947%

На частоту метастазирования существенное влияние оказывает степень дифференцировки опухоли, она увеличивается при низкой степени злокачественности с 11% до 20% при высокой у больных с T1N0. Таким образом, принимая во внимание скромные возможности продленной гормонотерапии влиять на развитие отдаленных метастазов, увеличение приема ингибиторов ароматазы с 5 до 10 лет целесообразно рекомендовать больным с высоким риском прогрессирования. Мое субъективное мнение, что риск прогрессирования 30% и более может считаться высоким, и я бы рекомендовал дополнительные 5 лет ингибиторов ароматазы больным со стадиями T2N1-3, T1-2N4-9. Особенно настойчивым я был бы в случае наличия высокой степени злокачественности опухоли. Рекомендацию увеличения продолжительности приема ингибиторов ароматазы я бы ограничил возрастом до 70 лет, а для больных старшего возраста я бы принимал решения на индивидуальной основе. Дальнейшее улучшение результатов адъювантной гормонотерапии следует ожидать от лучшего прогнозирования течения заболевания (например, при использовании геномного анализа) и использования новых препаратов. В исследованиях у метастатических больных большую эффективность продемонстрировала комбинация летрозола и эверолимуса. В настоящее время эта комбинация изучается в качестве адъювантной терапии в рандомизированном исследовании. Перспективной представляется оценка эффективности добавления палбоциклиба к гормональным препаратам при проведении адъювантной терапии.

На ASCO этого года были доложены результаты другого рандомизированного исследования, в котором оценивалась целесообразность добавления палбоциклиба к летрозолу у метастатических больных гормонозависимым раком молочной железы в постменопаузе [6]. Палбоциклиб ингибирует активность циклин-зависимых киназ – ферментов, которые участвуют в клеточном цикле. Эти киназы заставляют опухолевую клетку выходить из «спящего» состояния G0 в синтетическую фазу, а затем в митотическую фазу клеточного цикла, которая заканчивается делением. Подавление активности циклин-зависимых киназ приводит к значительному сокращению пролиферативной активности опухоли. В исследование включались больные раком молочной железы в постменопаузе с наличием рецепторов эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в опухоли, отсутствием экспрессии HER-2, ранее не получавшие лечения по поводу метастатической болезни. Они были в соотношении 2:1 рандомизированы в группу летрозола 2,5 мг ежедневно постоянно и палбоциклиба 125 мг ежедневно внутрь 3 недели приема одна неделя перерыва, либо в группу летрозола только. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования. В исследование было включено 666 больных, из которых почти половина имела висцеральные метастазы, 56% ранее получали адъювантную гормонотерапию, из них у 40% интервал между прекращением лечения и прогрессированием составил менее 12 мес.

При медиане наблюдения 23 мес. медиана времени до прогрессирования составила 24,8 и 14,5 мес. в группе летрозола-палпоциклиба и летрозола только соответственно (HR=0,58, p<0,000001). При проведении подгруппового анализа во всех подгруппах отмечалось достоверное преимущество комбинации перед летрозолом. Частота объективного эффекта была достоверно выше в группе комбинации в сравнении с группой летрозола: 42% и 35% соответственно. Комбинация обладала большей токсичностью, что потребовало прерывания приема и снижение дозы палбоциклиба у 70% и 36% больных соответственно. Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 76% в группе комбинации и 24% в группе летрозола. Наиболее часто в группе комбинации наблюдали следующую токсичность 3-4 степени: нейтропения (66%), анемия (6%), слабость (2%), другие осложнения встречались с частотой менее 1%. Лечение было прекращено по причине серьезной токсичности у 9,7% больных в группе комбинации и 5,9% в группе летрозола только.

Авторы сделали вывод, что добавление палбоциклиба к летрозолу достоверно увеличивает медиану продолжительности времени до прогрессирования на 10,3 мес. Выигрыш в улучшении результатов лечения наблюдается во всех подгруппах. Основным проявлением токсичности палбоциклиба является гематологическая, другие побочные эффекты – редки. Авторы замечают, что исследование PALOMA-2 демонстрирует наибольшее увеличение медианы времени до прогрессирования у постменопаузальных больных метастатическим гормонозависимым раком молочной железы, достигнутое в рамках рандомизированных исследований. Палбоциклиб должен быть рекомендован для совместного применения с ингибиторами ароматазы в качестве первой линии гормонотерапии у больных в постменопаузе.

Ключевые слова: рак молочной железы, гормонотерапия, адъювантная терапия, ингибиторы ароматазы, тамоксифен, летрозол, циклин-зависимые киназы, палбоциклиб.

Литература:

  1. Gray RG, Rea D, Handling K, et al.aTTom (adjuvant Tamoxifen–To offermore?): randomized trial of 10 versus5 years of adjuvant tamoxifen among6, 934 women with estrogen receptor-positive(ER+) or ER untested breast cancer– preliminary results. .J Clin.Oncol. 2008; 26: Suppl 10s: 513. abstract.
  2. Davies C, Pan H, Godwin J, et al.Long-term effects of continuing adjuvanttamoxifen to 10 years versus stopping at5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomized trial. Lancet 2013; 381: 805-16.
  3. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al.A randomized trial of letrozole in postmenopausalwomen after five years oftamoxifen therapy for early-stage breastcancer. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1793-802.
  4. Goss PE, Ingle JN, Pritchard K, et al. Extending adjuvant letrozol for 5 years after completing an initial 5 years of aromatase inhibitor therapy alone or preceded by tamoxifen in postmenopausal women with early-stage breast cancer: a randomized phase III open label trial. ASCO 2016, abstract LB01.
  5. Pan H, Gray R, Davies C, et al. Long-term recurrence risks after use of endocrine therapy for only 5 years. Relevance of breast tumour characteristics. ASCO 2016, abstract 505.
  6. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. PALOMA-2: primary results from a phase 3 trial of Palbociclib plus letrozole compared with placebo plus letrozole in postmenopausal women with ER+/HER2 – advanced breast cancer. ASCO 2016, abstract 507.