Новости онкологии

16.06.2016

Разнообразие механизмов резистентности к роцилетинибу, селективному ингибитору тирозинкиназы EGFR третьего поколения

Эффективность роцилетиниба, ингибитора тирозинкиназы (ИТК) EGFR, была показана у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с прогрессированием заболевания на фоне предшествующего лечения ИТК в связи с развитием дополнительной мутации в тирозинкиназной части рецептора – T790M. С целью понимания врожденных и приобретенных механизмов резистентности к терапии роцилетинибом авторами настоящего исследования было выделено ДНК из опухолевых клеток, циркулирующих в крови пациентов. Для этого было исследовано в общей сложности 115 образцов плазмы крови больных НМРЛ с мутацией T790M (n=43), вошедших в исследования TIGER-X (n=42) (NCT01526928) и TIGER-2 (n=1) (NCT02147990). Механизмы развития резистентности к роцилетинибу были самыми разнообразными, включая появление многочисленных мутаций и активацию дополнительных сигнальных путей. Множественная резистентность была выявлена у 23% больных. Она была связана с появлением активирующих мутаций в структуре гена KRAS (у 3 больных), появлением новой мутации L7981 в структуре гена EGFR (у 1 пациента), появлением мутации EGFRC797S (у 1 пациента). Активация таких дополнительных сигнальных путей в опухолевой клетке, как c-MET, была самым частым механизмом развития резистентности, выявленным у 26% больных. У пациентов с гетерогенным механизмом резистентности на момент начала лечения (имевших как мутацию T790M, так и активацию сигнального пути c-MET) уровень ответа на лечение был ниже, а время до прогрессирования заболевания – значительно меньше (p<0,05). В подтверждение полученных результатов, у больных НМРЛ при развитии резистентности к эрлотинибу и получении роцилетиниба может развиться и к нему резистентность в связи с активацией сигнального пути c-MET. Одним из способов ее преодоления является комбинация роцилетиниба с ингибитором MEK кризотинибом.

Таким образом, авторами были выявлены разнообразные и гетерогенные механизмы развития резистентности к терапии роцилетинибом. Влияние механизмов множественной резистентности на прогноз заболевания больных дополнительно подчеркивает всю важность гетерогенности злокачественных новообразований у наших пациентов. Полученные результаты показывают необходимость выделения ДНК из циркулирующих опухолевых клеток, что позволяет не только определить причины резистентности к таргетным препаратам, но и разработать индивидуальный для каждого пациента подход к ее преодолению.

Источник: Chabon J, Simmons A, Newman A, et al. 2016 ASCO Annual Meeting. Abstract number 9000.