Новости онкологии

23.05.2016

Применение ингибиторов иммунных контрольных точек в лечении больных метастатической меланомой

Несмотря на быстрый рост заболеваемости меланомой во всем мире, у большинства больных диагностика процесса происходит на ранней стадии болезни. В этом случае основным методом лечения является хирургическое вмешательство, сопровождаемое проведением адъювантной иммунотерапии у пациентов, входящих в группу высокого риска диссеминации болезни.

Лечение больных с отдаленными метастазами до недавнего времени вызывало большие сложности. В настоящее время определенные успехи в терапии метастатической меланомы достигнуты в связи с интенсивным развитием иммунотерапии (в частности, с появлением ингибиторов иммунных контрольных точек, ИИКТ) и таргетных препаратов, действующих через MAP-киназный сигнальный путь. На сегодняшний день в клинических исследованиях все больше внимания уделяется активному изучению эффективности таких специфичных иммунотерапевтических подходов, как анти-CTLA-4, анти-PD1-моноклональные антитела и вакцинотерапия.

Активация клеточного иммунитета начинается тогда, когда T-лимфоциты распознают пептидные фрагменты внутриклеточных белков, находящихся на поверхности антигенпрезентирующих клеток (АПК), в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Для осуществления подобного взаимодействия необходимо наличие костимуляторной молекулы (B7), которая приводит к дизрегуляции цитотоксического T-лимфоцитарного антигена-4 (CTLA-4). Рецептор CTLA-4, находящийся на поверхности Т-лимфоцитов, является важным негативным регулятором активации Т-клеток. В отличие от рецептора CD28, который также экспрессируется Т-лимфоцитами, CTLA-4 обладает большей специфичностью к костимуляторным молекулам, связывается с ними и подавляет цитотоксический ответ. Результатом этого процесса является устойчивое угнетение антигенспецифического иммунного ответа.

PD-1 (белок запрограммированной гибели клеток/programmed cell death-1) является регуляторным рецептором, который экспрессируется на поверхности активированных Т-лимфоцитов. При контакте данного рецептора с соответствующими лигандами (PD-L1, PD-L2) подавляется активация Т-клеток и индуцируется их апоптоз. Применение моноклональных антител, действующих против PD-1 рецептора (ниволумаб, пембролизумаб) или его лигандов (PD-L1, PD-L2), способствует развитию противоопухолевого ответа у больных метастатической меланомой.

В многочисленных исследованиях было показано, что в тканях больных меланомой имеется большое разнообразие соматических мутаций, которые включают в себя как генные, так и хромосомные изменения [1]. Наличие/отсутствие данных мутаций может являться показанием для проведения иммунотерапии ИИКТ. Более того, они могут быть предикторами ответа на иммунотерапию.

На сегодняшний день критерии оценки ответа на терапию ипилимумабом и другими ИИКТ остаются предметом оживленных дискуссий. В большей степени они связаны с тем разнообразием ответов, которые не наблюдались ранее при терапии другими таргетными препаратами или цитостатиками [2]:

  • До стабилизации или регрессии болезни возможно развитие псевдопрогрессии заболевания и появление новых нетаргетных очагов. В связи с этим при терапии ИИКТ не следует торопиться с отменой препаратов.
  • Отсроченный ответ, нередко развивающийся после прекращения лечения.
  • Ответ на терапию, в частности стабилизация заболевания, может сохраняться длительное время.

Для больных, получающих ипилимумаб, был предложен ряд особенностей, касающихся оценки иммунного ответа [2]:

  • Полный иммунный ответ – отсутствие всех измеряемых и неизмеряемых очагов заболевания, отсутствие новых очагов. Ответ должен быть подтвержден при повторном исследовании, проведенном не менее чем через 4 недели от первого.
  • Частичный иммунный ответ – сокращение общего объема опухоли ≥50% по сравнению с началом лечения, с подтверждением ответа на повторном исследовании, проведенном не менее чем через 4 недели от первого. Возможно увеличение в размере нескольких очагов или появление новых очагов.
  • Стабилизация заболевания – при отсутствии соответствия критериям частичного или полного ответа или прогрессирования заболевания.
  • Прогрессирование заболевания – увеличение общего объема опухоли ≥25% по сравнению с минимальным объемом. Ответ должен быть подтвержден при повторном исследовании, проведенном не менее через 4 недели от первого.

Клиническая значимость оценки иммунного ответа была доказана у 655 больных метастатической меланомой, получавших пембролизумаб [3].

  • У 84/592 (14%) больных, оставшихся в исследовании спустя 12 недель терапии, было выявлено прогрессирование заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1, но не в соответствии с критериями оценки иммунного ответа. Показатель 2-летней общей выживаемости (ОВ) у больных с прогрессированием болезни, оцененной только по критериям RECIST, составил 37,5%, тогда как у больных, оценка лечения которых проходила с использованием обоих критериев, он составил 17,3%.
  • У 24/327 (7%) больных, наблюдавшихся не менее 28 недель от момента начала терапии, была выявлена псевдопрогрессия заболевания (увеличение общего объема опухоли ≥25% по сравнению с минимальным объемом, не подтвержденное при повторном исследовании).

В связи с этим с целью того, чтобы избежать преждевременного прекращения терапии у больных, получающих ипилимумаб или анти-PD-1 препараты, необходимо оценивать ответ с использованием критериев оценки иммунного ответа.

PD-1 – регуляторный рецептор, который экспрессируется на поверхности активированных Т-лимфоцитов [4, 5]. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 (B7-H1) и PD-L2(B7-DC), находящимися на поверхности злокачественных клеток, способствует подавлению активации Т-клеток и их апоптозу.

Анти-PD-1 моноклональные антитела

ПЕМБРОЛИЗУМАБ – анти-PD-1 моноклональное антитело, активно изучавшееся как у больных, не получавших ипилимумаб, так и находившихся ранее на терапии им [6-10].

В исследовании 1 фазы приняли участие 655 больных метастатической меланомой, получавших лечение пембролизумабом в одном из 3 дозовых режимов (10 мг/кг каждые 2 недели, 10 мг/кг каждые 3 недели или 2 мг/кг каждые 3 недели) [10]. Около 75% больных получали предшествующую системную терапию по поводу метастатического процесса, включая 52% больных, находившихся на предшествующей терапии ипилимумабом. Помимо этого, 78% участников исследования имели M1c стадию заболевания и у 38% больных уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови превосходил верхнюю границу нормы.

  • Частота объективного ответа (ЧОО) с использованием критериев RECIST и критериев оценки иммунного ответа составила 33%.
  • Медиана ОВ составила 23 мес. Показатели однолетней и 2-летней ОВ составили 73% и 60% соответственно. Показатель однолетней выживаемости без прогрессирования (ВБП) был 35%.
  • При проведении многофакторного анализа не было выявлено значимой разницы в выживаемости больных, получавших различные дозы препарата [7]. Аналогичным образом не было выявлено разницы в ЧОО между группами больных, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 3 недели [11].
  • Был проведен предварительный анализ с целью оценки значимости уровня экспрессии PD-L1 в качестве предиктора ответа на терапию пембролизумабом [12]. Несмотря на то, что по результатам данного анализа оказалось, что экспрессия PD-L1 коррелирует с уровнем ответа, ее отсутствие не влияло на развитие клинического ответа.
  • При проведении подгруппового анализа значимых различий между выживаемостью больных, имевших «дикий» или «мутированный» тип гена BRAF V600, не было.
  • Токсичность была управляемой; у 83% больных развилось как минимум 1 нежелательное явление, связанное с проводимой терапией. Чаще всего встречались усталость, кожный зуд, сыпь, диарея и артралгия (36%, 24%, 20%, 16% и 16% соответственно). В общей сложности у 14% больных развились нежелательные явления 3 или 4 степени, среди которых чаще всего встречалась усталость (2%). Летальных исходов, связанных с проводимым лечением, зарегистрировано не было. Спектр нежелательных явлений, так же как их выраженность, не зависел от предшествующей терапии ипилимумабом.
  • Разницы в ЧОО при анализе данных 173 больных, не ответивших на терапию ипилимумабом (≥2 курсов терапии) и получавших терапию пембролизумабом 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели, не было (26% для каждой группы) [8]. Значимых различий между токсичностью в сравниваемых группах больных также не было выявлено.

На основании полученных результатов были инициированы 2 исследования 3 фазы, в одном из которых приняли участие больные с заболеванием, резистентным к терапии ипилимумабом, а во втором – больные, не получавшие терапию по поводу метастатического процесса.

В исследовании KEYNOTE-002 приняли участие 540 больных с резистентным к терапии ипилимумабом заболеванием. Все больные были рандомизированы в 3 группы, одна из которых получала пембролизумаб (2 мг/кг каждые 3 недели), вторая – пембролизумаб (10 мг/кг каждые 3 недели), а третья – цитостатическую терапию (карбоплатин + паклитаксел, монотерапия паклитакселом, дакарбазин или темозоломид) в соответствии со стандартами, принятыми в данной клинике [13]. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания.

  • Показатель ВБП был выше в группах больных, получавших пембролизумаб, независимо от его дозы. Показатель 6-месячной ВБП составил 34%, 38% и 16% в группах больных, получавших пембролизумаб 2 мг/кг, пембролизумаб 10 мг/кг и цитостатики соответственно. При сравнении между собой групп, получавших пембролизумаб 2 мг/кг и цитостатики: HR 0,57; 95% CI 0,45-0,73. При сравнении между собой групп, получавших пембролизумаб 10 мг/кг и цитостатики: HR 0,50; 95% CI 0,39-0,64.
  • Показатель ЧОО (полный ответ + частичный ответ) составил 21%, 26% и 4% в группах больных, получавших пембролизумаб 2 мг/кг, пембролизумаб 10 мг/кг и цитостатики соответственно.
  • У 19,2% больных, находившихся на терапии пембролизумабом, имевших мутацию гена BRAF и получавших ингибитор BRAF, был выявлен ответ на терапию (95% CI 6,6-39,4%). У 27,5% больных, находившихся на терапии пембролизумабом, имевших «дикий» тип гена BRAF, был выявлен ответ на терапию (95% CI 20-36%).
  • Профиль безопасности сравниваемых режимов терапии был относительно благоприятным. Нежелательные явления 3-5 степени выявлены у 11% и 14% больных, получавших пембролизумаб, и 26% больных, находившихся на терапии цитостатиками. Среди нежелательных явлений, связанных с терапией пембролизумабом, чаще всего встречались усталость, кожный зуд и сыпь. Иммуноопосредованные нежелательные явления 3 степени были выявлены у 2 больных, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг (гепатит, гипофизит), и у 8 больных, получавших пембролизумаб в дозе 10 мг/кг (гепатит, колит, пульмонит, воспаление радужной или сосудистой оболочки глаза).

В трех последующих рандомизированных исследованиях 3 фазы, направленных на сравнение пембролизумаба с ипилимумабом, эффективность и профиль безопасности пембролизумаба в дозах 2 мг/кг и 10 мг/кг были сопоставимы [14].

НИВОЛУМАБ – моноклональное антитело, действующее против белка PD-1.

В исследовании 1-2 фазы, в котором приняли участие 107 больных метастатической меланомой, терапия ниволумабом проводилась с эскалацией дозы препарата с 0,1 до 10 мг/кг каждые 2 недели в течение 96 недель [4, 15-18]. Обновленные результаты данного исследования были представлены в 2016 г на конференции Американской ассоциации по изучению рака (American Association of Cancer Research) [18]:

  • Медиана ОВ составила 17 мес. Показатель одно-, 2-, 3-,4-, и 5-летней ОВ составили 63%, 48%, 42%, 35% и 34% соответственно.
  • Полный или частичный ответ был выявлен у 34/107 (32%) больных. У 21 пациента лечение было прекращено по причинам, не связанным с прогрессированием заболевания.

У больных, опухоли которых экспрессировали PD-L1, были выше показатели ЧОО, ВБП и ОВ по сравнению с больными, у которых не было выявлено экспрессии PD-L1.

На основании полученных результатов были инициированы 3 рандомизированных исследования 3 фазы:

  • Ранее не леченные больные – Checkmate 066. В исследовании приняли участие 418 больных метастатической меланомой с «диким» типом BRAF. Одна группа больных получала ниволумаб (3 мг/кг каждые 2 недели), а вторая – дакарбазин (1000 мг/м2 каждые 3 недели) [19]. Показатель ОВ был значительно выше в группе больных, получавших ниволумаб (однолетняя ОВ составила 73% и 42%, соответственно; HR, 0,42; 99,8% CI 0,25-0,73). Показатели ВБП и ЧОО были также выше в группе больных, получавших ниволумаб (5,1 мес. и 2,2 мес., соответственно; 40% и 14%, соответственно).
  • Больные, ранее получавшие лечение, – Checkpoint 037. В исследовании все больные были рандомизированы в соотношении 2:1 в 2 группы, одна из которых получала ниволумаб, а вторая – химиотерапию (дакарбазин или карбоплатин + паклитаксел) [20]. Все участники исследования получали предшествующую анти-CTLA-4 терапию и ингибитор BRAF в том случае, если была выявлена мутация V600. В исследовании приняли участие 405 больных. Результаты промежуточного анализа были опубликованы на основании данных 167 пациентов (120 в группе, получившей ниволумаб, и 47 – в группе, получавшей химиотерапию) при минимальном времени наблюдения ≥6 мес. Показатель ЧОО был значительно выше в группе больных, получавшей ниволумаб, по сравнению с группой, находившейся на терапии цитостатиками (38/120 [32%; 95% CI 23,5-40,8] и 5/47 [10%; CI 3,5-23,1]). Медиана продолжительности ответа была также выше в группе больных, получавших ниволумаб (медиана не достигнута; 36 из 38 больных до сих пор находятся в ремиссии), по сравнению с больными, находившимися на терапии (3,5 мес.). Ответ на терапию был получен у больных с мутацией BRAF, находившихся на терапии ниволумабом и имевших прогрессирование заболевание на фоне проводимой ранее терапии ингибитором BRAF (6/26 [23%]). У последней группы больных ответ на терапию ниволумабом не зависел от эффективности ранее проводимой терапии ипилимумабом.
  • В третьем исследовании 3 фазы больные были рандомизированы в 3 группы, одна из которых получала ипилимумаб, вторая – ниволумаб, а третья – ниволумаб + ипилимумаб [21]. Показатели ВБП и ЧОО в группе больных, получавших ниволумаб, значительно превосходили аналогичные показатели в группе, получавшей ипилимумаб. Результаты сравнения комбинированной терапии двумя препаратами и монотерапии приведены ниже.

По результатам анализа 4 нерандомизированных исследований, в котором приняли участие 440 больных, оказалось, что ЧОО и продолжительность ответа у больных, опухоли которых имели мутацию BRAF V600, были сопоставимы с таковыми у больных с «диким» типом BRAF (30% и 35% соответственно; 11 мес. и 15 мес. соответственно). Предшествующая терапия ингибитором BRAF не влияла на ЧОО [22].

Адъювантная терапия. Оба препарата (пембролизумаб и ниволумаб) изучались в адъювантной терапии больных меланомой.

Токсичность. Терапия анти-PD-1 моноклональными антителами сопровождается развитием широкого спектра нежелательных явлений. Среди них наиболее серьезными являются пульмонит, колит, гепатит, нефрит, нарушение функции почек, нарушение функции щитовидной железы. Помимо этого, одним из частых нежелательных явлений является кожная токсичность.

Экспериментальные препараты

В настоящее время проводится активное изучение следующих анти-PD-1/PD-L1 моноклональных антител.

Пидилизумаб (CT-011) – анти-PD-1 моноклональное антитело, терапия которым в двух дозовых режимах проводилась у 103 больных метастатической меланомой в клиническом исследовании 2 фазы [23]. Около половины больных получали предшествующую терапию ипилимумабом. Предварительные результаты исследования были представлены на съезде Американского общества клинических онкологов в 2014 г. Несмотря на то, что в исследуемой группе больных ЧОО составила всего 6%, показатель однолетней ОВ был 65%. Разницы в показателях ЧОО и однолетней ОВ между группами больных, получавших 2 разных дозы препарата, так же как между группами, получавшими или не получавшими предшествующую терапию ипилимумабом, не было.

BMS-936559 – связывается с PD-L1, препятствуя его взаимодействию с PD-1. Применение данного препарата изучалось в клиническом исследовании 1-2 фазы, в котором приняли участие больные с разными злокачественными новообразованиями [5]. В исследование было включено 207 больных, включая 55 пациентов с меланомой. В общей сложности иммуноопосредованные нежелательные явления были выявлены у 39% больных. У 52 больных меланомой можно было оценить проводимое лечение. У 9/52 (17%) больных меланомой был выявлен объективный ответ, который длился не менее 1 года у 5 пациентов, а у 6 человек стабилизация заболевания сохранялась не менее 24 недель.

Атезолизумаб (MPDL3280A) – другое моноклональное антитело, связывающее PD-L1. Предварительные результаты клинического исследования 1 фазы с данным препаратом были представлены на съезде Американского общества клинических онкологов в 2013 г [24]. В этом исследовании приняли участие 45 больных метастатической меланомой. Общий ответ составил 29%, у 43% больных не было выявлено признаков прогрессирования заболевания спустя 24 недели лечения. Клинические исследования, направленные на изучение данного препарата у больных меланомой, так же как другими злокачественными новообразованиями, продолжаются.

ИПИЛИМУМАБ – моноклональное антитело, действующее против цитотоксического антигена CTLA-4, находящегося на поверхности T-лимфоцитов. Несмотря на то, что в клинических исследованиях 3 фазы терапия ипилимумабом способствовала увеличению показателя ОВ больных, с появлением анти-PD-1 антител его роль стала менее значимой. В настоящее время терапия анти-PD-1 антителами (пембролизумаб, ниволумаб) является наиболее предпочтительной в лечении больных метастатической меланомой в связи с большей эффективностью и меньшей токсичностью этих препаратов.

Эффективность. В 2-х крупных рандомизированных исследованиях 3 фазы терапия ипилимумабом способствовала значительному увеличению ОВ больных метастатической меланомой.

  • Больные, получившие предшествующее лечение. В плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы приняли участие 676 больных метастатической меланомой, одна группа из которых получала ипилимумаб с вакциной на основе гликопротеина 100 (gp100), вторая – только ипилимумаб, а третья – только вакцину gp100 [25]. Все участники исследования получили предшествующую терапию цитостатиками или интерлейкином-2 по поводу метастатического процесса. Основные результаты данного исследования были следующие:
    • Показатель ОВ был значительно выше в группе больных, получавших ипилимумаб. Медиана ОВ в группе, получавшей ипилимумаб + gp100, составила 10,0 мес., тогда как в группе, получавшей только gp100, – 6,4 мес. (HR, 0,68). Медиана ОВ в группе, получавшей только ипилимумаб, составила 10,1 мес., тогда как в группе, получавшей только gp100, – 6,4 мес. (HR, 0,66). Показатель 2-летней ОВ в группах больных, получавших ипилимумаб + gp100, только ипилимумаб и только gp100, составили 22%, 24% и 14% соответственно.
    • Показатель ЧОО был значительно выше в обеих группах, получавших ипилимумаб (5,7% и 10,9%), по сравнению с группой, получавшей только gp100 (1,5%). Ответ на терапию ипилимумабом (монотерапия или в комбинации с gp100) продолжался в течение более 24 недель от начала лечения; у 5 пациентов со стабилизацией заболевания удалось достичь частичного ответа, а у 4 больных с частичным ответом – полного ответа.
  • Больные, ранее не получавшие лечение. Во втором рандомизированном исследовании 3 фазы приняли участие 502 больных метастатической меланомой. Все участники исследования были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала ипилимумаб + дакарбазин, а вторая – плацебо + дакарбазин [26, 27]. Показатель ОВ был значительно выше в группе больных, получивших ипилимумаб + дакарбазин (медиана 11,2 мес. и 9,1 мес. соответственно). При оценке показателей однолетней и 5-летней ОВ было также выявлено явное превосходство двух препаратов (47% и 36% соответственно; 18% и 9% соответственно).

Несмотря на то, что лишь у незначительного числа пациентов был достигнут полный ответ, в большинстве случаев он сохранялся длительное время. Результатом этого является комбинированный анализ исследований (2 рандомизированных, 8 проспективных и 2 ретроспективных), в котором приняли участие 1861 больной метастатической меланомой, получавший ипилимумаб [28]. По результатам проведенного анализа медиана ОВ больных составила 11,4 мес. При наблюдении не менее 3 лет показатель 3-летней ОВ, оцененный у 254 больных, составил 22% (26% и 20% у ранее не леченных и ранее получавших лечение больных соответственно). При максимальном сроке наблюдения на кривой выживаемости было достигнуто плато, которое не зависело от предшествующей терапии или дозы ипилимумаба.

Дозы и режим введения. Терапия ипилимумабом изучалась в различных дозах и режимах введения препарат. На основании результатов исследования 3 фазы, проведенного у ранее леченных больных метастатической меланомой, общепринятой дозой ипилимумаба является 3 мг/кг внутривенная инфузия каждые 3 недели, 4 введения [25].

В двойном слепом исследовании 2 фазы приняли участие 217 больных метастатической меланомой. Все больные были рандомизированы в 3 группы, одна из которых получала ипилимумаб в дозе 0,3 мг/кг, вторая – ипилимумаб в дозе 3,0 мг/кг и третья – ипилимумаб в дозе 10 мг/кг [29]. Пациентам было проведено 4 курса терапии каждые 3 недели с последующим проведением поддерживающей 12-недельной терапии у тех больных, у кого был выявлен объективный ответ или стабилизация болезни. Показатель ЧОО (полный ответ + частичный ответ) составил 0%, 4,2% и 11,1% у больных, получавших ипилимумаб в дозах 0,3; 3 и 10 мг/мг соответственно (p=0,002). Показатель медианы ОВ составил 8,6; 8,7 и 11,4 мес. соответственно. Показатель однолетней ОВ составил 39,6; 39,3 и 48,6% соответственно; показатель 2-летней ОВ составил 18,4; 24,2 и 29,8% соответственно, но полученные различия были статистически не достоверными.

Частота нежелательных явлений между сравниваемыми группами была следующей:

  • серьезные нежелательные явления (35%, 49% и 53% при дозах ипилимумаба 0,3; 3,0 и 10 мг/кг соответственно);
  • иммуноопосредованные нежелательные явления (26%, 56% и 70% соответственно); серьезные (3 и 4 степени) иммуноопосредованные нежелательные явления (0, 7% и 25%, соответственно);
  • нежелательные явления, которые привели к прекращению лечения (13%, 10% и 27%, соответственно).

Проводится исследование 3 фазы (NCT01515189), направленное на сравнение ипилимумаба в дозе 3 мг/кг и в дозе 10 мг/кг, результаты которого ожидаются.

Метастатическое поражение головного мозга. Пациенты с метастатическим поражением головного мозга не принимали участия в клиническом исследовании 3 фазы [25]. Предварительные результаты клинических исследований 2 фазы свидетельствуют о том, что терапия ипилимумабом эффективна у больных с метастатическим поражением головного мозга, а профиль безопасности данного препарата аналогичен таковому у больных, не имеющих поражение головного мозга.

Адъювантная терапия. Адъювантная терапия ипилимумабом является альтернативой адъювантной высокодозной терапии интерфероном у больных меланомой, имеющих высокий риск рецидива заболевания после выполненной операции.

Профиль безопасности. Терапия ипилимумабом сопровождается развитием широкого спектра иммуноопосредованных нежелательных явлений. Среди них чаще всего встречаются энтероколит, гепатит, дерматит и эндокринопатии, хотя не исключается поражение других органов и систем. Спектр токсичности широко отличается от других противоопухолевых препаратов и требует проведения специфической терапии.

Что лучше: анти-PD1 или анти-CTLA-4 антитела?

В клиническом исследовании 3 фазы KEYNOTE-006 показатели ВБП и ОВ больных метастатической меланомой, получавших пембролизумаб, были значительно выше таковых у больных, находившихся на терапии ипилимумабом [14].

В этом исследовании приняли участие 834 больных, которые были рандомизированы в 3 группы, одна из которых получала пембролизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели, вторая – пембролизумаб 10 мг/кг каждые 3 недели, и третья – ипилимумаб 3 мг/кг каждые 3 недели, 4 введения. Терапия пембролизумабом продолжалась в течение 2 лет. Около 35% имели мутацию гена BRAF V600. Треть больных получила предшествующую терапию таргетными препаратами, около 3% пациентов получили предшествующую иммунотерапию. Основными критериями эффективности были показатели ВБП и ОВ. На основании результатов промежуточного анализа те больные, у которых было выявлено прогрессирование заболевания на терапии ипилимумабом, были переведены на терапию пембролизумабом.

  • Показатель ВБП был значительно выше в группах больных, получавших пембролизумаб (6-месячная ВБП 47,3% и 26,5%, HR 0,58, 95% CI 0,46-0,72 и 6-месячная ВБП 46,4% и 26,5%, HR 0,58, 95% CI 0,57-0,72 соответственно).
  • При минимальном времени наблюдения 12 мес. показатель ОВ был значительно выше в группах больных, получавших пембролизумаб, по сравнению с ипилимумабом (однолетняя ОВ 74,1% и 58,2%, HR 0,63, 95% CI 0,47-0,83 и однолетняя ОВ 68,4% и 58,2%, HR 0,69, 95% CI 0,52-0,90). Медиана выживаемости не была достигнута ни в одной из групп.
  • Показатель ЧОО был значительно выше в обеих группах больных, получавших пембролизумаб, по сравнению с группой получавшей ипилимумаб (33,7%; 32,9% и 11,9% соответственно).
  • В общей сложности серьезные нежелательные явления (3-5 степени) реже встречались в группах больных, получавших пембролизумаб, по сравнению с группой, находившейся на терапии ипилимумабом (13%, 10% и 20% соответственно). Среди нежелательных явлений у больных, получавших пембролизумаб, чаще встречалось нарушение функции щитовидной железы, тогда как у больных, находившихся на терапии ипилимумабом, – колит и гипофизит.

При проведении подгруппового анализа не было выявлено значимой разницы в показателях выживаемости между сравниваемыми группами, за исключением меньшей ОВ больных в группе пембролизумаба, опухоли которых не экспрессировали PD-L1.

Сочетанное проведение анти-CTLA-4 и анти-PD-1 иммунотерапии

Сочетанное проведение анти-CTLA-4 иммунотерапии ипилимумабом и анти-PD-1 иммунотерапии ниволумабом более эффективно, чем монотерапия ниволумабом или ипилимумабом, но сопровождается развитием большего спектра нежелательных явлений.

Положительные результаты исследования 1 фазы [30, 31] и рандомизированного исследования 2 фазы [32, 33] способствовали инициации исследования 3 фазы.

  • В клиническом исследовании 1 фазы, в котором приняли участие 94 больных метастатической меланомой, получавших ниволумаб + ипилимумаб, показатель ЧОО составил 42% [31]. Показатель однолетней ОВ в группе 53 больных, получивших сочетанную терапию, составил 85%, 2-летней – 79% и 3-летней – 68%. У больных с нормальным уровнем ЛДГ показатель однолетней ОВ составил 93%, 2-летней – 80%. У больных с высоким уровнем ЛДГ оба показателя были одинаковыми и составили 61%.
  • В рандомизированном исследовании 2 фазы приняли участие 142 больных. «Дикий» тип BRAF был выявлен у ¾ пациентов. Показатель ЧОО был значительно выше в группе больных, получивших ниволумаб + ипилимумаб, по сравнению с группой, находившейся только на терапии ипилимумабом (61% и 11% соответственно) [32]. Показатель ОВ был также выше в группе больных сочетанной терапии (однолетняя ОВ 73% и 65% соответственно; 2-летняя ОВ 64% и 54% соответственно) [33]. Эффективность комбинации не зависела от статуса PD-L1.
  • Серьезные нежелательные явления (3-4 степени) чаще встречались в группе больных, получивших оба препарата, чем в группе, находившейся на монотерапии (54% и 20% соответственно). Среди них чаще всего встречались гастроинтестинальная токсичность (20% и 11% соответственно) и поражение печени (13% и 0% соответственно).

Наиболее значимые результаты по эффективности сочетанной анти-PD-1 и анти-CTLA-4 иммунотерапии получены в рандомизированном исследовании 3 фазы CheckMate 067 [21]. В этом исследовании приняли участие 945 больных меланомой, ранее не получавших лечение по поводу метастатического процесса. Все больные были рандомизированы в 3 группы, одна из которых получала ниволумаб (1 мг/кг каждые 3 недели) + ипилимумаб (3 мг/кг каждые 3 недели, 4 введения) с последующим проведением терапии ниволумабом (3 мг/кг каждые 2 недели), вторая – только монотерапию ниволумабом (3 мг/кг каждые 2 недели) и третья – монотерапию ипилимумабом (3 мг/кг каждые 3 недели, 4 введения). С целью сохранения двойного слепого статуса исследования во всех трех группах в течение первых 12 недель исследования проводилась терапия плацебо. После проведения 4 курсов терапии в качестве поддерживающей терапии назначался ниволумаб (в группах ниволумаб + ипилимумаб и монотерапии ниволумабом) или плацебо (в группе ипилимумаба). Основными критериями эффективности были показатели ВБП и ОВ. При медиане наблюдения 12 мес. результаты были следующие:

  • Медиана ВБП в группах больных, получавших 2 препарата, и в группе, находившейся на монотерапии ниволумабом, была выше, чем в группе, находившейся на монотерапии ипилимумабом (11,5 мес. и 2,9 мес. соответственно, HR 0,42, 95% CI 0,31-0,57, и 6,9 мес. и 2,9 мес. соответственно, HR 0,57, 95% CI 0,43-0,76).
  • В группе больных, получивших ниволумаб + ипилимумаб, показатель ВБП был выше, чем в группе больных, получивших только ниволумаб (медиана ВБП 11,5 мес. и 6,9 мес. соответственно, HR 0,74, 95% CI 0,60-0,92).
  • Показатель ЧОО в группах, получивших оба препарата, только ниволумаб и только ипилимумаб, составил 58%, 44% и 19% соответственно. Полный ответ был выявлен у 11,5%; 8,9% и 2,2% больных соответственно.
  • Серьезные нежелательные явления и связанное с ними прекращение лечения чаще встречались в группе больных, получивших оба препарата, чем в группах монотерапии. Нежелательные явления 3-4 степени в группах больных, получивших оба препарата, монотерапию ниволумабом и монотерапию ипилимумабом, составили 55%, 16% и 27% соответственно. Среди нежелательных явлений в группе больных, получивших оба препарата, чаще всего встречались диарея, усталость и кожный зуд (44%, 35% и 33% соответственно).
  • Около 24% больных имели экспрессию PD-L1 (>5%). Медиана ВБП у больных с экспрессией PD-L1 в группах, получивших оба препарата, монотерапию ниволумабом и монотерапию ипилимумабом, составила 14 мес., 14 мес. и 4 мес. соответственно. Медиана ВБП у больных, у которых не было выявлено экспрессии PD-L1, составила 11 мес., 5 мес. и 3 мес. соответственно. Показатель ЧОО у больных с экспрессией PD-L1 составил 72%, 58% и 21% соответственно, тогда как у больных без экспрессии PD-L1 он был 55%, 44% и 18% соответственно.

Метастатическая увеальная и акральная меланома

Существует мало информации о роли ИИКТ в терапии больных данными вариантами меланомы.

  • Увеальная меланома. Больные данным вариантом меланомы не включались в клинические исследования, направленные на изучение эффективности ипилимумаба. Как бы то ни было, на основании результатов ретроспективных данных можно говорить о том, что ипилимумаб проявляет некоторую эффективность в лечении больных данной патологией, хотя до конца его значимость остается неизвестной [34, 35]. Аналогичным образом лимитировано число исследований, направленных на изучение анти-PD-1 препаратов в лечении больных увеальной меланомой [36].
  • Акральная меланома. По результатам ретроспективного анализа, в котором приняли участие 35 больных акральной меланомой, получившие лечение ипилимумабом в период с 2006 по 2013 гг., объективный ответ и стабилизация заболевания были выявлены у одинакового числа больных – 4 (11%) [37].

Другие ингибиторы иммунных контрольных точек

Ипилимумаб + ГМ-КСФ. В рандомизированном исследовании 2 фазы комбинация ипилимумаба + ГМ-КСФ способствовала увеличению ОВ и сопровождалась меньшим спектром нежелательных явлений по сравнению с монотерапией ипилимумабом. Как бы то ни было, в данном исследовании использовались более высокие дозы ипилимумаба и допускалось проведение поддерживающей терапии. Требуется инициация дополнительных исследований с целью подтверждения полученных результатов.

В клиническом исследовании 2 фазы приняли участие 245 больных метастатической меланомой. Все больные были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала ипилимумаб + ГМ-КСФ, а вторая – только монотерапию ипилимумабом [38]. Терапия ипилимумабом проводилась в дозе 10 мг/кг каждые 3 недели, 4 введения, с последующим проведением поддерживающей терапии каждые 12 недель. ГМ-КСФ (250 мкг/день подкожно) вводился с 1 по 14 дни, каждые 3 недели.

При медиане наблюдения 13 мес. показатель ОВ был значительно выше в группе больных, получивших ипилимумаб + ГМ-КСФ (медиана 17,5 мес. и 12,7 мес. соответственно; однолетняя ОВ 69% и 53% соответственно, HR 0,64, p=0,01). Разницы в ЧОО в ВБП выявлено не было (15% в каждой группе; 6-месячная ВБП 34% и 30% соответственно, HR=0,87). В группе больных, получившей оба препарата, значительно снизилась частота серьезных нежелательных явлений, в первую очередь связанных с легочной и гастроинтестинальной токсичностями).

4-1BB (CD137) – мембранный белок из семейства рецепторов фактора некроза опухоли, который обладает костимулирующим эффектом и способствует пролиферации Т-клеток. Гуманизированное моноклональное антитело BMS-663513 действует на CD137. По предварительным результатам клинических исследований 1 фазы, направленных на изучение данного препарата, у 3 из 54 больных меланомой был достигнут частичный ответ [39].

OX40 является еще одним мембранным белком из семейства рецепторов фактора некроза опухоли, который также обладает костимулирующим эффектом и способствует пролиферации Т-клеток. В настоящее время проводится клиническое исследование 1 фазы, целью которого является изучение моноклонального антитела, действующего на OX40.

Литература:

  1. Snyder A, Makarov V, Merghoub T, et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma. N Engl J Med 2014; 371:2189.
  2. Wolchok JD, Hoos A, O'Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res 2009; 15: 7412.
  3. Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, et al. Evaluation of immune-related response criteria and RECIST v1.1 in patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab. J Clin Oncol 2016; 34:1510.
  4. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366: 2443.
  5. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012; 366: 2455.
  6. Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013; 369: 134.
  7. Ribas A, Hodi FS, Kefford R, et al. Efficacy and safety of the anti-PD-1 monoclonal antibody pembrolizumab (MK-3475) in 411 patients (pts) with melanoma (MEL) (Abstract LBA9000). 2014 American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting.
  8. Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 2014; 384: 1109.
  9. Duad A, Ribas A, Robert C, et al. Long-term efficacy of pembrolizumab (pembro; MK-3475) in a pooled analysis of 655 patients (pts) with advanced melanoma (MEL) enrolled in KEYNOTE-001. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 9005).
  10. Ribas A, Hamid O, Daud A, et al. Association of pembrolizumab with tumor response and survival among patients with advanced melanoma. JAMA 2016; 315: 1600.
  11. Hamid O, Robert C, Ribas A, et al. Randomized comparison of two doses of the anti-PD-1 monoclonal antibody MK-3475 for ipilimumab-refractory (IPI-R) and IPI-naive (IPI-N) melanoma (MEL) (abstract 3000). 2014 American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting.
  12. Kefford R, Ribas A, Hamid O, et al. Clinical efficacy and correlation with tumor PD-L1 expression in patients (pts) with melanoma (MEL) treated with the anti-PD-1 monoclonal antibody MK-3475, (abstract 3005). 2014 American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting.
  13. Ribas A, Puzanov I, Dummer R, et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 908.
  14. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015; 372: 2521.
  15. Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol 2014; 32: 1020.
  16. Hodi FS, Sznol M, Kluger HM, et al. Long-term survival of ipilimumab-naive patients (pts) with advanced melanoma (MEL) treated with nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) in a phase I trial (abstract 9002). 2014 American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting.
  17. Hodi FS, Kluger HM, Sznol M, et al. Long-term Survival of ipilimumab-naïve patients with advanced melanoma treated with nivolumab in a phase 1 trial. Presented at the 2014 Society for Melanoma Research Congress.
  18. Hodi FS, Kluger H, Sznol M, et al. Durable, long term survival in previously treated patients with advanced melanoma (MEL) who received nivolumab (NIVO) monotherapy in a phase I trial (abstract CT001). 2016 American Association for Cancer Research meeting.
  19. Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015; 372: 320.
  20. Weber JS, D'Angelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 375.
  21. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015; 373: 23.
  22. Larkin J, Lao CD, Urba WJ, et al. Efficacy and safety of nivolumab in patients with BRAF V600 mutant and BRAF wild-type advanced melanoma: a pooled analysis of 4 clinical trials. JAMA Oncol 2015; 1: 433.
  23. Atkins MB, Kudchadkar RR, Sznol M, et al. Phase 2, multicenter, safety and efficacy study of pidilizumab in patients with metastatic melanoma (abstract 9001). 2014 American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting.
  24. Hamid O, et al. Clinical activity, safety, and biomarkers of MPDL3280A, an engineered PD-L1 antibody in patients with locally advanced or metastatic melanoma (abstract #9010). American Society of Clinical Oncology 2013 meeting.
  25. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363: 711.
  26. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011; 364: 2517.
  27. Maio M, Grob JJ, Aamdal S, et al. Five-year survival rates for treatment-naive patients with advanced melanoma who received ipilimumab plus dacarbazine in a phase III trial. J Clin Oncol 2015; 33: 1191.
  28. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol 2015; 33: 1889.
  29. Wolchok JD, Neyns B, Linette G, et al. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. Lancet Oncol 2010; 11: 155.
  30. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2013; 369: 122.
  31. Sznol M, Kluger HM, Callahan MK, et al. Survival, response duration, and activity by BRAF mutation (MT) status of nivolumab (NIVO, anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) and ipilimumab (IPI) concurrent therapy in advanced melanoma (MEL) (abstract LBA9003). 2014 American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting.
  32. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015; 372: 2006.
  33. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Initial report of overall survival rates from a randomized phase II trial evaluating the combination of nivolumab and ipilimumab in patients with advanced melanoma. Abstract, 2016 American Association of Cancer Research meeting.
  34. Luke JJ, Callahan MK, Postow MA, et al. Clinical activity of ipilimumab for metastatic uveal melanoma: a retrospective review of the Dana-Farber Cancer Institute, Massachusetts General Hospital, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, and University Hospital of Lausanne experience. Cancer 2013; 119: 3687.
  35. Maio M, Danielli R, Chiarion-Sileni V, et al. Efficacy and safety of ipilimumab in patients with pre-treated, uveal melanoma. Ann Oncol 2013; 24: 2911.
  36. Kottschade LA et al. The use of pembrolizumab for the treatment of metastatic uveal melanoma (abstract 9010). 2015 American Society of Clinical Oncology meeting.
  37. Johnson DB, Peng C, Abramson RG, et al. Clinical Activity of Ipilimumab in Acral Melanoma: A Retrospective Review. Oncologist 2015; 20: 648.
  38. Hodi FS, Lee S, McDermott DF, et al. Ipilimumab plus sargramostim vs ipilimumab alone for treatment of metastatic melanoma: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 312: 1744.
  39. Sznol M, Hodi FS, Margolin K, et al. Phase I study of BMS-663513, a fully human anti-CD137 agonist monoclonal antibody, in patients with advanced cancer (abstract #3007). J Clin Oncol 2008.
  40. Curti B, Weinberg A, Morris N, et al. A phase I trial of monoclonal antibody to OX40 in patients with advanced cancer (abstract). International Society for Biological Therapy of Cancer Annual Meeting, 2007.