Новости онкологии

23.05.2016

FDA одобрило комбинацию ленватиниба и эверолимуса в лечении резистентного метастатического рака почки

Тимофеев Илья Валерьевич Тимофеев Илья Валерьевич
Директор Института онкологии Хадасса Москва,
главный редактор Газеты RUSSCO
и сайта RosOncoWeb,
Москва


18 мая 2016 года Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) по результатам клинического исследования 2 фазы одобрило комбинацию ленватиниба и эверолимуса для применения у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР), которые прогрессировали на предшествующей таргетной терапии, направленной против семейства фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Одобрение FDA после исследования 2 фазы уже свидетельствует о чем-то неординарном. Действительно, впервые у больных с устойчивым к таргетной терапии мПКР была достигнута выживаемость без прогрессирования более года, медиана общей выживаемости превысила 2 года, а частота объективных ответов составила 43%. Впервые для рака почки была зарегистрирована комбинация двух таргетных препаратов, оказавшаяся более эффективной, чем каждый препарат в отдельности. И, главное, впервые использование двух препаратов привело к блокированию ключевых, известных на данный момент механизмов резистентности рака почки к ингибиторам VEGF/VEGFR, которые включают активацию альтернативных путей, недостаточное ингибирование рецептора VEGF и активацию внутриклеточных киназ.

Ленватиниб является селективным ингибитором VEGFR1-3. Следовательно, при развитии устойчивости к препаратам предшествующей терапии, связанной с недостаточным ингибированием VEGFR1-3 на клетках опухоли или на клетках сосудов, целесообразно использовать более селективный ингибитор, подавляющий активность рецепторов.

Кроме того, ленватиниб в наномолярной концентрации блокирует рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR) и, прежде всего, FGFR1.

Большинство авторов объясняет резистентность рака почки активацией параллельных патогенетических путей в клетках ПКР и эндотелиоцитах или появлением активирующих мутаций [1-3]. Патогенетический путь фактора роста фибробластов (FGF) и его рецепторов представляется альтернативным в проведении сигнала в клетку и играет важную роль в устойчивости ПКР к лекарственному лечению.

Экспрессия FGFR1 была выявлена в 98% случаев на клетках первичной опухоли почки и в 82,5% случаев на клетках метастазов ПКР в лимфатические узлы [4]. Во всех случаях интенсивность окрашивания при иммуногистохимическом анализе была высокой (3+), что свидетельствует о сильной экспрессии рецептора. Экспрессия FGFR1 на клетках неизмененной ткани почки была выявлена только в 1 случае (2,5%). Отличия с ПКР оказались высоко достоверными (P=0,001).

В многофакторном анализе изучалось влияние экспрессии FGFR1 на выживаемость без прогрессирования пациентов с мПКР, получающих таргетную терапию сорафенибом [5]. В исследование было включено 40 пациентов. У пациентов с экспрессией FGFR1 отмечено снижение показателей выживаемости без прогрессирования (P=0,04).

Установлено, что в крови здоровых людей уровни FGF-1 и FGF-2 были достоверно ниже по сравнению с больными мПКР. Наибольшие различия были продемонстрированы для FGF-2 (P=0,00033) [6]. Повышение концентрации FGF-2 более чем в 2 раза в крови больных мПКР отмечается перед прогрессированием на сунитинибе [7].

В другом исследовании у 38 больных мПКР была проанализирована концентрация в плазме FGF-2 и VEGF-A, как основных факторов, обладающих проангиогенной активностью, до начала и в процессе терапии сунитинибом [8]. У пациентов с прогрессированием болезни после двух циклов лечения сунитинибом было выявлено достоверное повышение концентрации FGF-2 в плазме (P=0,001), при этом у пациентов, которые имели ответ на лечение или стабилизацию болезни, изменений в уровне FGF-2 не было (P=0,2). Концентрация VEGF-A достоверно увеличилась у пациентов с ответом на лечение сунитинибом (P=0,033), что является известным благоприятным фактором. Изменений в уровне VEGF-A у пациентов с прогрессированием не выявлено (P=0,8). Таким образом, результаты этого исследования свидетельствуют о том, что увеличение концентрации FGF-2 возможно является предиктором прогрессирования болезни у пациентов, получающих анти-VEGF терапию (в частности, сунитиниб), а повышение уровня VEGF-A может указывать на благоприятное течение болезни.

Еще в одной работе методом Вестерн-блот оценивалось содержание FGF-2 в ткани здоровой почки, в почечно-клеточном раке, а также в сальнике [9]. Наибольшее содержание FGF-2 было обнаружено в опухоли почки по сравнению со здоровой тканью почки (p<0,05). Кроме того, FGF-2 ткани сальника и рака почки имел большую митогенную (96%, 68%, 38%, p<0,05) и ангиогенную (5,5, 2,7 и 1,6 сосудов, p<0,05) активность. Авторы предполагают, что FGF-2 может обладать аутокринным действием при развитии рака почки.

Негативная роль FGF в развитии метастазов ПКР в костях (через активацию васкуляризации) описывалась в нескольких публикациях [10, 11].

FGFR1 в отличие от других рецепторов FGF сильно экспрессирован на эндотелиальных клетках [12, 13]. Экспериментальные данные свидетельствуют о значении пути FGF/FGFR1 в развитии сосудов в опухоли [14, 15]. FGFR1, лиганды FGF-1,2,4,8,10 корецепторы FGFR1 (например, синдекан-4) играют одну из важнейших ролей на всех этапах формирования сосуда: активации эндотелиальных клеток, миграции эндотелиальных клеток в опухоль, пролиферации эндотелиоцитов в опухоли через активацию внутриклеточных путей MAPK и PKC, образовании тубулярных структур и затем зрелых сосудов [16-20]. Более того, существуют сведения, что FGF-2 оказывает перекрестное действие и повышает экспрессию VEGFR и VEGF на эндотелиальных клетках [21, 22].

В моделях стимуляции ангиогенеза фактором роста фибробластов (FGF) сунитиниб и бевацизумаб не смогли подавить рост новых сосудов (P=0,2 и P=0,85 соответственно) [23]. В моделях стимуляции ангиогенеза фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) сунитиниб и бевацизумаб достоверно ингибировали рост новых сосудов (P=0,001 и P=0,001). Отличий между препаратами не было. Результаты настоящего исследования демонстрируют, что анти-VEGF терапия достоверно влияет на VEGF-индуцированный ангиогенез и не влияет на FGF-индуцированный рост сосудов.

Основываясь на результатах фундаментальных исследований, демонстрирующих значимость пути FGF/FGFR1 в развитии ПКР и других опухолей, несколько компаний приступили к разработке препаратов, блокирующих этот путь. Ленватиниб – первый зарегистрированный препарат для лечения мПКР, ингибирующий тирозинкиназу FGFR1 и тем самым блокирующий проведение сигнала через путь FGF/FGFR1 в клетках рака почки [24].

Хорошо известно, что активация внутриклеточных киназ может не зависеть от активности клеточного рецептора. Другими словами, рецепторы на поверхности клетки заблокированы, но это не приводит к подавлению сигнала внутри клетки. В связи с этим представляется целесообразным использовать ингибиторы внутриклеточных киназ, одним из которых является эверолимус. Эверолимус ингибирует белок mTOR, который близко расположен к ядру. Ранее было показано, что mTOR активирован в клетках рака почки [25]. Ингбирование mTOR препятствует распространению сигнала в ядро.

Таким образом, применение комбинации ленватиниба и эверолимуса приводит к дезактивации патогенетически значимых путей – VEGFR, FGFR и mTOR.

Одобрение FDA было основано на результатах рандомизированного исследования 2 фазы [26,27], в котором 153 пациента с мПКР и прогрессированием на предшествующей таргетной анти-VEGF терапии были распределены в соотношении 1:1:1 в группы:

  • ленватиниба (18 мг/день) в комбинации с эверолимусом (5 мг/день), n=51;
  • ленватиниба (24 мг/день), n=52;
  • эверолимуса (10 мг/день), n=50.

Главным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП). Оценка ответа проводилась каждые 8 недель на основании критериев RECIST 1.1.

Количество пациентов с плохим прогнозом согласно модели MSKCC составляло 20%, 23% и 38% в группах комбинации, ленватиниба и эверолимуса. 86%, 83% и 96% пациентов имели нефрэктомию в анамнезе соответственно. В исследовании принимали участие пациенты со светлоклеточным ПКР.

Применение ленватиниба в комбинации с эверолимусом достоверно увеличивало ВБП по сравнению с эверолимусом в монотерапии – 14,5 мес. (95% ДИ 5,9–20,1) против 5,5 мес. (95% ДИ 3,5–7,1; HR=0,40, p=0,0005). Статистически значимых различий в медиане ВБП между комбинацией и ленватинибом (7,4 мес., 95% ДИ 5,6–10,2) не было (HR=0,66, p=0,12).

Выживаемость без прогрессирования

Рисунок 1. Выживаемость без прогрессирования.

Наилучшая частота объективных ответов была достигнута в группе комбинации (43%) по сравнению с группой ленватиниба (27%, P=0,0067) и группой эверолимуса (6%, P<0,0001).

Медиана общей выживаемости составила 25,5 мес. в группе левнатиниб+эверолимус и была достоверно лучше, чем в группе эверолимуса (15,4 мес., P=0,024). Достоверных отличий в общей выживаемости между группой ленватиниба (19,1 мес.) и группой эверолимуса не было (P=0,12).

Частота всех нежелательных явлений 3/4 степени токсичности в группе комбинации была 57%/14%, в группе монотерапии ленватинибом – 73%/6% и в группе монотерапии эверолимусом – 42%/8%. Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов, получающих комбинацию препаратов, были диарея, снижение аппетита и утомляемость. Отмена терапии из-за токсичности происходила у 24% больных, получающих комбинацию, 25% больных на ленватинибе и 12% – на эверолимусе.

Применение эффективной комбинации ленватиниба и эверолимуса в практике приведет к расширению арсенала онколога в борьбе с мПКР, позволит планировать еще одну линию терапии при прогрессировании на стандартных препаратах, блокирующих путь VEGF/VEGFR, и отразится на показателях продолжительности жизни пациентов в реальной жизни.

Литература:

  1. Kluger HM, Siddiqui SF, Angeletti C, et al. Classification of renal cell carcinoma based on expression of VEGF and VEGF receptors in both tumor cells and endothelial cells. Laboratory Investigation 2008. 88, 962-972.
  2. Rini BI, Atkins MB. Resistance to targeted therapy in renal-cell carcinoma. Lancet Oncol 2009; 10: 992-1000.
  3. Saylor PJ, Escudier B, Michaelson MD. Importance of Fibroblast Growth Factor Receptor in Neovascularization and Tumor Escape from Antiangiogenic Therapy. Clin Genitourin Cancer. 2012 Jun; 10(2): 77-83.
  4. Tsimafeyeu I., Demidov L, Stepanova E, Wynn N and Ta H. Overexpression of fibroblast growth factor receptors FGFR1 and FGFR2 in renal cell carcinoma. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology. 2011; 3: 190-195.
  5. Ho T, et al. The role of FGF signaling in VEGF-pathway targeted therapy resistance: Data from patients and model systems. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 6; abstr 386).
  6. Тимофеев И.В., Демидов Л.В., Степанова Е.В., Ta H., Wynn N. Роль фактора роста фибробластов и его рецептора в патогенезе почечно-клеточного рака. Журнал «Онкоурология», 2011, с.247-248.
  7. Porto C, et al. Changes in circulating pro-angiogenic cytokines, other than VEGF, before progression to sunitinib therapy in advanced renal cell carcinoma patients. Oncology. 2013; 84(2): 115-22. doi: 10.1159/000342099.
  8. Tsimafeyeu I, Demidov L, Ta H, Stepanova E, Wynn N. Fibroblast growth factor pathway in renal cell carcinoma. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 4621).
  9. Mydlo JH, Kral JG, Macchia RJ. Preliminary results comparing the recovery of basic fibroblast growth factor (FGF-2) in adipose tissue and benign and malignant renal tissue. J Urol. 1998 Jun; 159(6): 2159-63.
  10. Avnet S, et al. Interferon-alpha inhibits in vitro osteoclast differentiation and renal cell carcinoma-induced angiogenesis. Int J Oncol. 2007 Feb; 30(2): 469-76.
  11. Cenni E, et al. Inhibition of angiogenesis via FGF-2 blockage in primitive and bone metastatic renal cell carcinoma. Anticancer Res. 2007 Jan-Feb; 27(1A): 315-9.
  12. Murakami M, Nguyen LT, Hatanaka K, Schachterle W, et al. FGF-dependent regulation of VEGF receptor 2 expression in mice. J Clin Invest. 2011 Jul; 121(7): 2668-78.
  13. Lee SH, Schloss DJ, Swain JL. Maintenance of vascular integrity in the embryo requires signaling through the fibroblast growth factor receptor. J Biol Chem. 2000 Oct 27; 275(43): 33679-87.
  14. Dell'Era P, Belleri M, Stabile H, et al. Paracrine and autocrine effects of fibroblast growth factor-4 in endothelial cells. Oncogene. 2001 May 10; 20(21): 2655-63.
  15. Wang Y, Becker D. Antisense targeting of basic fibroblast growth factor and fibroblast growth factor receptor-1 in human melanomas blocks intratumoral angiogenesis and tumor growth. Nat Med. 1997 Aug; 3(8): 887-93.
  16. Presta M, Dell'Era P, Mitola S, et al. Fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor system in angiogenesis. Cytokine Growth Factor Rev. 2005 Apr; 16(2): 159-78.
  17. Underwood PA, Bean PA, Gamble JR. Rate of endothelial expansion is controlled by cell:cell adhesion. Int J Biochem Cell Biol. 2002 Jan; 34(1): 55-69.
  18. El-Hariry I, Pignatelli M, Lemoine NR. FGF-1 and FGF-2 modulate the E-cadherin/catenin system in pancreatic adenocarcinoma cell lines. Br J Cancer. 2001 Jun 15; 84(12): 1656-63.
  19. Elfenbein A, Simons M. Syndecan-4 signaling at a glance. J Cell Sci. 2013 Sep 1;126(Pt 17):3799-804.
  20. Mori S, Tran V, Nishikawa K, Kaneda T, et al. A dominant-negative FGF1 mutant (the R50E mutant) suppresses tumorigenesis and angiogenesis. PLoS One. 2013; 8(2): e57927.
  21. Seghezzi G, Patel S, Ren CJ, et al. Fibroblast growth factor-2 (FGF-2) induces vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in the endothelial cells of forming capillaries: an autocrine mechanism contributing to angiogenesis. J Cell Biol. 1998 Jun 29; 141(7): 1659-73.
  22. Tsunoda S, Nakamura T, Sakurai H, Saiki I. Fibroblast growth factor-2-induced host stroma reaction during initial tumor growth promotes progression of mouse melanoma via vascular endothelial growth factor A-dependent neovascularization. Cancer Sci. 2007 Apr; 98(4): 541-8.
  23. Tsimafeyeu I, Demidov L, Wynn N. A role of the FGF-pathway in the VEGF/VEGFR targeting. Cancer Research, 2011; 71: 8-5157.
  24. Molina A, Hutson T, Larkin J, Gold A, Andresen C, Wood K, et al. A phase Ib clinical trial of the multitargeted kinase inhibitor lenvatinib (E7080) in combination with everolimus for treatment of metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2013, 31 (Suppl.6): abstract 358.
  25. Robb VA, Karbowniczek M, Klein-Szanto AJ, et al. Activation of the mTOR signaling pathway in renal clear cell carcinoma. J Urol. 2007; 177: 346–52.
  26. http://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm501070.htm
  27. Motzer RJ, Hutson TE, Glen H, Michaelson MD, Molina A, Eisen T, et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol. 2015 Nov; 16(15): 1473-82.