12.05.2016
Рак легкого (РЛ) является основной причиной смерти от злокачественных новообразований во всем мире [1]. Около 85% всех случаев РЛ приходится на долю немелкоклеточного РЛ (НМРЛ). Несмотря на то, что стандартом терапии I, II и в ряде случаев IIIA стадии заболевания является хирургическое вмешательство, выполняемое в радикальном объеме [2], 5-летняя общая выживаемость (ОВ) при этом не превышает 50% [3]. Проведение адъювантной химиотерапии режимами на основе цисплатина позволяет увеличить данный показатель на 5-8% у больных II-IIIA стадиями НМРЛ [4]. В связи с тем, что у большинства пациентов ко времени диагностирования НМРЛ имеются сопутствующие заболевания, индуцированные табакокурением, лишь немногие из них могут переносить химиотерапию без развития тех или иных нежелательных явлений [5]. Этим обусловлена необходимость создания более безопасных и эффективных схем адъювантной терапии больных с данной патологией.
Основной целью проведения антиген-специфической иммунотерапии является усиление Т-клеточного ответа, направленного против антигенов, экспрессируемых опухолью. MAGE-A3 (Melanoma Associated Gene – гены, ассоциированные с меланомой) представляет из себя антиген человека, который кодирует антигены, распознаваемые цитотоксическими Т-клетками. Ген MAGE, впервые найденный у больных меланомой, представлен по-разному в различных солидных опухолях. Например, экспрессия гена MAGE отмечена у 30-50% больных НМРЛ с более высоким уровнем экспрессии у больных плоскоклеточным раком (48%) по сравнению с неплоскоклеточным (24%) [6]. Помимо этого, ген присутствует на нормальных клетках, в частности, в клетках плаценты и яичек, где он себя не проявляет [7, 8]. Вакцина MAGE-A3 состоит из рекомбинантного MAGE-A3 белка и смеси адъювантов AS15 [9]. В исследованиях 2 фазы введения вакцины MAGE-A3 с иммуностимуляторной смесью AS02B (собственный адъювант GlaxoSmithKline, монофосфорил липид А, сложная липидная смесь QS-21) способствовали усилению гуморального ответа у больных НМРЛ, имеющих IB-II стадии заболевания [10]. При этом профиль безопасности исследуемого препарата был приемлемым [11]. При медиане наблюдения 38,8 мес. у 35% больных, получивших MAGE-A3, и 43% больных, получивших плацебо, развился рецидив заболевания (HR 0,76; 95% CI 0,48-1,21). Полученные результаты явились основанием для проведения рандомизированного многоцентрового исследования 3 фазы по изучению эффективности адъювантной иммунотерапии вакциной MAGE-A3 у больных НМРЛ [12]. Окончательные результаты данной работы были представлены недавно в журнале The Lancet Oncology [13].
В рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании 3 фазы MAGRIT приняли участие больные с гистологически подтвержденным диагнозом НМРЛ IB, II или IIIA стадиями заболевания с радикально удаленной первичной опухолью. У всех участников исследования была определена экспрессия гена MAGE-A3. До включения в исследование пациенты могли получать химиотерапию с адъювантной целью. Все больные были рандомизированы в соотношении 2:1 в две группы, одна из которых получала иммунотерапию рекомбинантным MAGE-A3 с иммуностимуляторной смесью AS15 (13 инъекций внутримышечно), а вторая – плацебо. При рандомизации учитывалось предшествующее проведение пациенту адъювантной химиотерапии. Рандомизация была выполнена в течение 12 недель в той группе пациентов, у которых было только хирургическое вмешательство, и в течение 3-6 недель после проведения последнего курса химиотерапии с включением препаратов платины у тех больных, у кого она была. Лечение продолжалось в течение 27 месяцев. Первые 5 введений выполнялись с интервалом в 3 недели, последующие 8 – каждые 12 недель. Оценка эффективности лечения проводилась каждые 3 месяца и включала в себя выполнение компьютерной томографии (КТ) органов грудной и брюшной полости. Определение уровня анти-MAGE-A3 антител проводили до начала лечения, после 2, 4, 6, 7, 9, 13 введений и спустя 1 год после прекращения лечения.
Основным критерием эффективности был показатель безрецидивной выживаемости (БРВ). Помимо этого оценивались общая выживаемость (ОВ), профиль безопасности, качество жизни больных и уровень анти-MAGE-A3 антител в крови.
С октября 2007 г. по июль 2012 г. в исследование было включено 2312 больных НМРЛ I, II или III A стадиями заболевания. У всех вошедших в исследовании больных была выявлена экспрессия гена MAGE-A3. После рандомизации 1515 пациентов стали получать терапию MAGE-A3 и 757 – плацебо. У 40 больных по тем или иным причинам терапия не была проведена. У 784/1515 (51,7%) больных, получавших MAGE-A3, и 392/757 (51,7%) пациентов, получавших плацебо, до включения в исследование была проведена адъювантная химиотерапия. Медиана наблюдения составила 38,1 (27,9-48,4) мес. в группе MAGE-A3 и 39,5 (27,9-50,4) мес. в группе плацебо. Характеристики пациентов в исследуемых группах были сопоставимы между собой.
По результатам данного исследования медиана БРВ во всей популяции больных составила 60,5 мес. (95% CI: [57,2 – не достигнута]) в группе пациентов, получавших MAGE-A3, и 57,9 мес. [55,7 – не достигнута] в группе больных, получавших плацебо (HR 1,02; 95% CI: [0,89-1,18]; p=0,74). Среди пациентов, не получавших адъювантную химиотерапию, медиана БРВ составила 58,0 мес. (95% CI: [56,6 – не достигнута]) в группе MAGE-A3 и 56,9 мес. [44,4 – не достигнута] в группе плацебо (HR 0,97, 95% CI: [0,80-1,18]; p=0,76).
Отсутствие выраженного терапевтического ответа не позволило определить прогностические биомаркеры на терапию вакциной MAGE-A3.
Частота нежелательных явлений 3 и более степени была одинаковой между сравниваемыми группами (246/1515 [16%] больных в группе иммунотерапии и 122/757 [16%] в группе плацебо). Из них чаще всего встречались инфекции (37 [2%] в группе MAGE-A3 и 19 [3%] в группе плацебо), сосудистая патология (30 [2%] и 17 [3%] соответственно) и новообразования (как доброкачественные, так и злокачественные; 29 [2%] и 16 [2%] соответственно).
Авторы исследования пришли к выводу, что адъювантная иммунотерапия MAGE-A3 не способствует увеличению БРВ больных НМРЛ по сравнению с плацебо. Данные результаты явились основанием для прекращения последующего изучения MAGE-A3 у больных НМРЛ.
Литература: