Новости онкологии

12.05.2016

Эффективность адъювантной иммунотерапии вакциной MAGE-A3 у больных немелкоклеточным раком легкого
(результаты рандомизированного исследования 3 фазы MAGRIT)

Рак легкого (РЛ) является основной причиной смерти от злокачественных новообразований во всем мире [1]. Около 85% всех случаев РЛ приходится на долю немелкоклеточного РЛ (НМРЛ). Несмотря на то, что стандартом терапии I, II и в ряде случаев IIIA стадии заболевания является хирургическое вмешательство, выполняемое в радикальном объеме [2], 5-летняя общая выживаемость (ОВ) при этом не превышает 50% [3]. Проведение адъювантной химиотерапии режимами на основе цисплатина позволяет увеличить данный показатель на 5-8% у больных II-IIIA стадиями НМРЛ [4]. В связи с тем, что у большинства пациентов ко времени диагностирования НМРЛ имеются сопутствующие заболевания, индуцированные табакокурением, лишь немногие из них могут переносить химиотерапию без развития тех или иных нежелательных явлений [5]. Этим обусловлена необходимость создания более безопасных и эффективных схем адъювантной терапии больных с данной патологией.

Основной целью проведения антиген-специфической иммунотерапии является усиление Т-клеточного ответа, направленного против антигенов, экспрессируемых опухолью. MAGE-A3 (Melanoma Associated Gene – гены, ассоциированные с меланомой) представляет из себя антиген человека, который кодирует антигены, распознаваемые цитотоксическими Т-клетками. Ген MAGE, впервые найденный у больных меланомой, представлен по-разному в различных солидных опухолях. Например, экспрессия гена MAGE отмечена у 30-50% больных НМРЛ с более высоким уровнем экспрессии у больных плоскоклеточным раком (48%) по сравнению с неплоскоклеточным (24%) [6]. Помимо этого, ген присутствует на нормальных клетках, в частности, в клетках плаценты и яичек, где он себя не проявляет [7, 8]. Вакцина MAGE-A3 состоит из рекомбинантного MAGE-A3 белка и смеси адъювантов AS15 [9]. В исследованиях 2 фазы введения вакцины MAGE-A3 с иммуностимуляторной смесью AS02B (собственный адъювант GlaxoSmithKline, монофосфорил липид А, сложная липидная смесь QS-21) способствовали усилению гуморального ответа у больных НМРЛ, имеющих IB-II стадии заболевания [10]. При этом профиль безопасности исследуемого препарата был приемлемым [11]. При медиане наблюдения 38,8 мес. у 35% больных, получивших MAGE-A3, и 43% больных, получивших плацебо, развился рецидив заболевания (HR 0,76; 95% CI 0,48-1,21). Полученные результаты явились основанием для проведения рандомизированного многоцентрового исследования 3 фазы по изучению эффективности адъювантной иммунотерапии вакциной MAGE-A3 у больных НМРЛ [12]. Окончательные результаты данной работы были представлены недавно в журнале The Lancet Oncology [13].

В рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании 3 фазы MAGRIT приняли участие больные с гистологически подтвержденным диагнозом НМРЛ IB, II или IIIA стадиями заболевания с радикально удаленной первичной опухолью. У всех участников исследования была определена экспрессия гена MAGE-A3. До включения в исследование пациенты могли получать химиотерапию с адъювантной целью. Все больные были рандомизированы в соотношении 2:1 в две группы, одна из которых получала иммунотерапию рекомбинантным MAGE-A3 с иммуностимуляторной смесью AS15 (13 инъекций внутримышечно), а вторая – плацебо. При рандомизации учитывалось предшествующее проведение пациенту адъювантной химиотерапии. Рандомизация была выполнена в течение 12 недель в той группе пациентов, у которых было только хирургическое вмешательство, и в течение 3-6 недель после проведения последнего курса химиотерапии с включением препаратов платины у тех больных, у кого она была. Лечение продолжалось в течение 27 месяцев. Первые 5 введений выполнялись с интервалом в 3 недели, последующие 8 – каждые 12 недель. Оценка эффективности лечения проводилась каждые 3 месяца и включала в себя выполнение компьютерной томографии (КТ) органов грудной и брюшной полости. Определение уровня анти-MAGE-A3 антител проводили до начала лечения, после 2, 4, 6, 7, 9, 13 введений и спустя 1 год после прекращения лечения.

Основным критерием эффективности был показатель безрецидивной выживаемости (БРВ). Помимо этого оценивались общая выживаемость (ОВ), профиль безопасности, качество жизни больных и уровень анти-MAGE-A3 антител в крови.

С октября 2007 г. по июль 2012 г. в исследование было включено 2312 больных НМРЛ I, II или III A стадиями заболевания. У всех вошедших в исследовании больных была выявлена экспрессия гена MAGE-A3. После рандомизации 1515 пациентов стали получать терапию MAGE-A3 и 757 – плацебо. У 40 больных по тем или иным причинам терапия не была проведена. У 784/1515 (51,7%) больных, получавших MAGE-A3, и 392/757 (51,7%) пациентов, получавших плацебо, до включения в исследование была проведена адъювантная химиотерапия. Медиана наблюдения составила 38,1 (27,9-48,4) мес. в группе MAGE-A3 и 39,5 (27,9-50,4) мес. в группе плацебо. Характеристики пациентов в исследуемых группах были сопоставимы между собой.

По результатам данного исследования медиана БРВ во всей популяции больных составила 60,5 мес. (95% CI: [57,2 – не достигнута]) в группе пациентов, получавших MAGE-A3, и 57,9 мес. [55,7 – не достигнута] в группе больных, получавших плацебо (HR 1,02; 95% CI: [0,89-1,18]; p=0,74). Среди пациентов, не получавших адъювантную химиотерапию, медиана БРВ составила 58,0 мес. (95% CI: [56,6 – не достигнута]) в группе MAGE-A3 и 56,9 мес. [44,4 – не достигнута] в группе плацебо (HR 0,97, 95% CI: [0,80-1,18]; p=0,76).

Отсутствие выраженного терапевтического ответа не позволило определить прогностические биомаркеры на терапию вакциной MAGE-A3.

Частота нежелательных явлений 3 и более степени была одинаковой между сравниваемыми группами (246/1515 [16%] больных в группе иммунотерапии и 122/757 [16%] в группе плацебо). Из них чаще всего встречались инфекции (37 [2%] в группе MAGE-A3 и 19 [3%] в группе плацебо), сосудистая патология (30 [2%] и 17 [3%] соответственно) и новообразования (как доброкачественные, так и злокачественные; 29 [2%] и 16 [2%] соответственно).

Авторы исследования пришли к выводу, что адъювантная иммунотерапия MAGE-A3 не способствует увеличению БРВ больных НМРЛ по сравнению с плацебо. Данные результаты явились основанием для прекращения последующего изучения MAGE-A3 у больных НМРЛ.

Литература:

  1. J Ferlay, E Steliarova-Foucher, J Lortet-Tieulent, et al. Reprint of: Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer, 51 (2015), pp. 1201-1202.
  2. J Vansteenkiste, D De Ruysscher, WE Eberhardt, et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 24 (suppl 6) (2013), pp. vi89-vi98.
  3. R Arriagada, B Bergman, A Dunant, et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 350 (2004), pp. 351-360.
  4. JP Pignon, H Tribodet, GV Scagliotti, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol, 26 (2008), pp. 3552-3559.
  5. JY Douillard, R Rosell, M De Lena, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol, 7 (2006), pp. 719-727.
  6. A Kim, J Jassem, H Tada, et al. MAGE-A3 gene expression frequency and demography data of stage IB to IIIA NSCLC patients from ongoing MAGRIT phase III trial evaluating MAGE-A3 Antigen Specific Cancer Immunotherapeutic (ASCI) as adjuvant treatment. Ann Oncol, 21 (suppl 8) (2010), p. 134.
  7. E De Plaen, K Arden, C Traversari, et al. Structure, chromosomal localization, and expression of 12 genes of the MAGE family. Immunogenetics, 40 (1994), pp. 360-369.
  8. AA Jungbluth, KJ Busam, D Kolb, et al. Expression of MAGE-antigens in normal tissues and cancer. Int J Cancer, 85 (2000), pp. 460-465.
  9. CW Cluff. Monophosphoryl lipid A (MPL) as an adjuvant for anti-cancer vaccines: clinical results. Adv Exp Med Biol, 667 (2010), pp. 111-123.
  10. WH Kruit, S Suciu, B Dreno, et al. Selection of immunostimulant AS15 for active immunization with MAGE-A3 protein: results of a randomized phase II study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Melanoma Group in Metastatic Melanoma. J Clin Oncol, 31 (2013), pp. 2413-2420.
  11. J Vansteenkiste, M Zielinski, A Linder, et al. Adjuvant MAGE-A3 immunotherapy in resected non-small-cell lung cancer: phase II randomized study results. J Clin Oncol, 31 (2013), pp. 2396-2403.
  12. CF Mountain. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest, 111 (1997), pp. 1710-1717.
  13. J Vansteenkiste, Cho B, Vanakesa T, et al. Efficacy of the MAGE-A3 cancer immunotherapeutic as adjuvant therapy in patients with resected MAGE-A3-positive non-small-cell lung cancer (MAGRIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol, available online 27 April 2016.