Новости онкологии

06.05.2016

Роль генов сигнального пути кальцинеурина и микроокружения опухоли в развитии колоректального рака

В статье, опубликованной недавно в журнале the Nature Medicine, группа исследователей (Университетская клиника Шлезвиг-Гольштейн, Киль, Германия) описывают новый сигнальный путь, который аккумулирует сигналы, полученные от микроокружения опухоли, и способствует развитию злокачественных новообразований органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). По результатам их исследования оказалось, что кальцинеурин эпителиальных клеток стимулирует развитие опухоли не за счет влияния на ее микроокружение, а за счет «реагирования» в ответ на изменение состава микроокружения опухоли. Возможно, данный путь может стать новой терапевтической мишенью для таргетных препаратов.

В работе представлена информация о том, что изменение состава микроокружения опухоли, в частности увеличение числа микробактерий, способствует нарушению барьерной функции эпителия и развитию колоректального рака (КРР).

Как известно, воспаление является фактором риска развития КРР. Существуют данные о том, что даже при отсутствии клинических признаков воспаления патоген-ассоциированные сигнальные пути способствуют развитию КРР. Таким образом, данные сигнальные пути, в которых центральная роль отводится клеткам миелоидного и лимфоидного ряда, остаются активными и в клетках кишечного эпителия и стимулируют развитие опухоли.

Кальцинеурин, или кальций-зависимая фосфатаза, играет важную роль в иммунном ответе, которая заключается в дефосфорилировании и активации ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT) семейства факторов транскрипции. В представленной работе исследователи изучили роль кальцинеурина в развитии опухоли ЖКТ.

В своей статье они опубликовали данные о том, что благодаря важной роли, которую играет кальцинеурин в реакциях иммунного ответа, ингибиторы кальцинеурина широко используются для подавления нежелательных реакций иммунной системы, в частности, возникающих при трансплантации солидных органов. В связи с этим подавление кальцинеурина лекарственными препаратами способствует увеличению частоты развития злокачественных новообразований солидных органов, и в частности, КРР. В отличие от этих наблюдений in vivo, ингибирование кальцинеурина и NFAT в клеточных линиях КРР in vitro подавляет рост клеток КРР. Тем самым встает вопрос об онкогенной роли кальцинеурина и NFAT в развитии КРР. Основные результаты проведенной работы представлены на рис. 1.

Кальцинеурин кишечного эпителия способствует развитию злокачественных новообразований ЖКТ

Рисунок 1. Кальцинеурин кишечного эпителия способствует развитию злокачественных новообразований ЖКТ.

Исследователи показали, что клетки кишечного эпителия продуцируют как кальцинеурин, так и NFAT, выработка которых увеличивается при нарушении состава микроокружения опухоли. У мышей кальцинеурин способствует развитию опухоли ЖКТ за счет нарушения функции стволовых опухолевых клеток, активация которых у человека способствует стремительному развитию заболевания.

В ходе проведения своих экспериментов на мышах исследователи обнаружили увеличение числа микробактерий в аденомах кишки. На основании этого они предположили, что изменение состава клеточного микроокружения способствует повышению экспрессии кальцинеурина эпителия.

В полученных ими результатах оказалось, что кальцинеурин и факторы NFAT продуцируются клетками кишечного эпителия и селективно активизируются в опухолях ЖКТ вследствие нарушения состава микроокружения опухоли. Кальцинеурин клеток эпителия стимулирует пролиферацию стволовых опухолевых клеток независимо от NFAT и способствует развитию опухолей ЖКТ у мышей.

Результаты проведенной работы в очередной раз подчеркивают роль микроокружения в развитии КРР и позволяют по-новому взглянуть на взаимосвязь между изменением состава микроокружения опухоли, повышением экспрессии кальцинеурима и ростом злокачественного новообразования.

Источник: Peuker K, Muff S, Wang J, et al. Epithelial calcineurin controls microbiota-dependent intestinal tumor development. Nature Medicine 2016; Published online 4 April. doi:10.1038/nm.4072.